Селуметиниб - Selumetinib
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Коселуго |
| Другие имена | AZD6244, ARRY-142886 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a620030 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутрь ( капсулы ) |
| Класс препарата | Ингибитор протеинкиназы |
| Код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | печень (вероятно, CYP3A4 и CYP2C19 ) |
| Метаболиты | N-десметил-селуметиниб ( активный метаболит ) |
| Ликвидация Период полураспада | 5,3–7,2 часа |
| Экскреция | в основном через желчь |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Лиганд PDB | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.169.311 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 17 H 15 Br Cl F N 4 O 3 |
| Молярная масса | 457,68 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Селуметиниб ( МНН ), продаваемый под торговой маркой Koselugo , представляет собой лекарство для лечения детей от двух лет и старше с нейрофиброматозом I типа (NF-1), генетическим заболеванием нервной системы, вызывающим рост опухолей. нервы. Принимают внутрь два раза в день натощак.
Общие побочные эффекты включают головную боль, боль в животе и другие проблемы желудочно-кишечного тракта , усталость , мышечные боли, а также сухость кожи и другие кожные проблемы.
Селуметиниб был одобрен для медицинского применения в США в апреле 2020 года. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) считает его первым в своем классе лекарством .
Медицинское использование
Селуметиниб используется для лечения нейрофибром у пациентов с нейрофиброматозом I типа (NF-1). Это редкое прогрессирующее состояние, вызванное мутацией или дефектом в гене, кодирующем белок нейрофибромин 1 . NF-1 обычно диагностируется в раннем детстве и появляется примерно у одного из каждых 3000 младенцев. Он характеризуется изменением цвета кожи ( пигментации ), неврологическими и скелетными нарушениями и риском развития доброкачественных и злокачественных опухолей на протяжении всей жизни.
Он одобрен специально для детей, у которых есть симптоматические неоперабельные плексиформные нейрофибромы (ПН), которые представляют собой опухоли, затрагивающие нервные оболочки (покрывающие нервные волокна) и могут расти в любом месте тела, включая лицо, конечности, области вокруг позвоночника и глубокие участки тела. в теле, где они могут повлиять на органы. От 30% до 50% детей, рожденных с NF-1, развивают один или несколько PN.
Беременность
Согласно результатам исследований на животных, селуметиниб может нанести вред новорожденному при введении беременной женщине. FDA рекомендует медицинским работникам сообщать женщинам репродуктивного возраста и мужчинам с партнерами-женщинами о репродуктивном потенциале использовать эффективные средства контрацепции во время лечения селуметинибом и в течение одной недели после приема последней дозы.
Противопоказания.
FDA не перечисляет противопоказаний для этого препарата.
Побочные эффекты
Общие побочные эффекты являются головная боль, тошнота , рвота, боль в животе , диарея, усталость , скелетно - мышечной боли (боль в теле , затрагивающих кости, мышцы, связки, сухожилия и нервы), лихорадка, сухость кожи, угревая сыпь (акне) и другие высыпания , стоматит (воспаление рта и губ), паронихия (инфекция кожи вокруг ногтя на ноге или пальце) и кожный зуд (зуд).
Селуметиниб также может вызывать серьезные побочные эффекты, включая сердечную недостаточность (проявляющуюся как снижение фракции выброса или когда мышца левого желудочка сердца не работает так хорошо, как в норме) и токсичность для глаз (острое и хроническое повреждение глаза), включая сетчатку. окклюзия вен , отслоение пигментного эпителия сетчатки и нарушение зрения. Селуметиниб также может вызывать повышение креатининфосфокиназы (КФК). КФК - это фермент, обнаруженный в сердце, головном мозге и скелетных мышцах. При повреждении мышечной ткани КФК попадает в кровь человека, что может быть признаком рабдомиолиза (разрушения скелетных мышц из-за прямого или косвенного повреждения мышц). Кроме того, капсулы селуметиниба содержат витамин Е , и пользователи подвергаются повышенному риску кровотечения, если их ежедневное потребление витамина Е превышает рекомендуемые или безопасные пределы.
Взаимодействия
Поскольку считается, что селуметиниб метаболизируется ферментами печени CYP3A4 и CYP2C19 , людям, принимающим селуметиниб, не рекомендуется использовать умеренные и сильные ингибиторы CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок ) и флуконазол, ингибитор CYP2C19 . Если такое использование неизбежно, на этикетке рекомендуется уменьшить дозу селуметиниба.
Фармакология
Механизм действия
Селуметиниб является ингибитором киназы , а точнее селективным ингибитором фермента митоген-активируемой протеинкиназы киназы (MAPK-киназа или MEK) подтипов 1 и 2 . Эти ферменты являются частью пути MAPK / ERK , который регулирует пролиферацию клеток (то есть рост и деление) и чрезмерно активен при многих типах рака.
История
Селуметиниб был обнаружен компанией Array BioPharma и лицензирован для AstraZeneca . Он был исследован для лечения различных типов рака, таких как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и рак щитовидной железы .
США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) удовлетворил заявки на selumetinib приоритетного рассмотрения , прорыв терапии и бесхозных наркотиков обозначения. Ему было присвоено звание редкого педиатрического заболевания для лечения педиатрического NF-1 вместе с ваучером на приоритетное рассмотрение редкого педиатрического заболевания. В апреле 2020 года селуметиниб был одобрен FDA для лечения детей с NF-1. Это первый препарат, одобренный в США для лечения этого редкого заболевания.
Утверждение было основано на клиническом испытании детей с NF-1 и неоперабельными плексиформными нейрофибромами (определяемыми как PN, которые нельзя было полностью удалить без риска серьезных осложнений для ребенка), проведенного Национальным институтом рака . В эффективности результатов были от 50 детей, получавших рекомендованных дозы и имели обычные оценки изменений размера опухоли и опухолевые заболевания , связанные во время испытания. Дети получали селуметиниб 25 мг / м² перорально два раза в день до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока у них не возникли неприемлемые побочные реакции. В клиническом испытании измеряли общую скорость ответа (ЧОО), определяемую как процент субъектов с полным ответом и тех, у кого наблюдалось более чем 20% -ное уменьшение объема ПП на МРТ, что было подтверждено на последующей МРТ в течение 3-6 месяцев. ЧОО составила 66%, и у всех субъектов был частичный ответ, что означает, что ни у одного из субъектов не было полного исчезновения опухоли. Из этих субъектов у 82% ответ длился 12 месяцев или дольше. Испытание проводилось в четырех центрах США.
Другие клинические исходы для субъектов во время лечения селуметинибом включали изменения в связанном с ПП обезображивании, симптомах и функциональных нарушениях. Хотя размеры выборки субъектов, оцениваемых по каждой патологии, связанной с ПП (например, уродство, боль, проблемы с силой и подвижностью, сжатие дыхательных путей, нарушение зрения и дисфункция мочевого пузыря или кишечника), были небольшими, по всей видимости, наблюдалась тенденция к улучшению ПП. связанные симптомы или функциональные нарушения во время лечения.
Исследовательская работа
Также было показано, что селуметиниб подавляет рост клеточных линий увеальной меланомы с мутацией GNAQ . Кроме того, предварительные результаты предполагают, что лечение пациентов с увеальной меланомой селуметинибом может привести к уменьшению размера опухоли в результате длительного ингибирования фосфорилирования ERK .
Фаза II клиническое исследование о selumetinib в НМРЛ было завершено в сентябре 2011 года; одно о раке с мутациями BRAF продолжается по состоянию на июнь 2012 года.
В июле 2015 года селуметиниб не прошел испытания фазы III, проверяющей, существенно ли продлевает выживаемость пациентов в исследовании меланомы, возникающей в глазу. В исследовании с участием 152 пациентов комбинация селуметиниба и дакарбазина не улучшила выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с одним только старым препаратом.
По состоянию на март 2016 года были зарегистрированы другие исследования фазы III для рака щитовидной железы и KRAS- положительного НМРЛ. Комбинация селуметиниба с химиотерапией улучшила медианную выживаемость без прогрессирования в исследовании 510 пациентов с распространенным KRAS- мутантным НМРЛ всего в течение одного месяца, что было статистически незначимым.
В ноябре 2018 года исследователи, работавшие с тканью носового полипа in vitro, продемонстрировали синергетический эффект подавления экспрессии p-MEK1 и p- ERK1 при введении его с эритромицином .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Ho AL, Grewal RK, Leboeuf R, Sherman EJ, Pfister DG, Deandreis D, et al. (Февраль 2013). «Селуметиниб-повышенное поглощение радиоактивного йода при распространенном раке щитовидной железы» . Медицинский журнал Новой Англии . 368 (7): 623–32. DOI : 10.1056 / NEJMoa1209288 . PMC 3615415 . PMID 23406027 .
внешние ссылки
- «Селуметиниб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Селуметиниб» . Национальный институт рака .
- Номер клинического испытания NCT01362803 "Сульфат водорода AZD6244 для детей с опухолями нервной системы" на ClinicalTrials.gov