Розувастатин - Rosuvastatin

Розувастатин
Розувастатин structure.svg
Розувастатин-3D-balls.png
Клинические данные
Произношение / Г oʊ с ¯u v ə с т æ т ɪ п / roh- СОО -və-стат в
Торговые наименования Crestor, Rosulip, Zuvamor, другие
Другие имена Розувастатин кальций ( USAN, США )
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a603033
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		 Внутрь ( таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 20%
Связывание с белками 88%
Метаболизм Печень : CYP2C9 (основной) и CYP2C19- опосредованный; ~ 10% метаболизируется
Метаболиты N- дезметил розувастатин (основной; 1 / 6–1 / 9 активности розувастатина)
Ликвидация Период полураспада 19 часов
Экскреция Кал (90%)
Идентификаторы
  • (3 R , 5 S , 6 E ) -7- [4- (4-фторфенил) -2- ( N- метилметансульфонамидо) -6- (пропан-2-ил) пиримидин-5-ил] -3,5- дигидроксигепт-6-еновая кислота
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.216.011 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 22 H 28 F N 3 O 6 S
Молярная масса 481,54  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • OC (= O) C [C @ H] (O) C [C @ H] (O) \ C = C \ c1c (C (C) C) nc (N (C) S (= O) (= O ) В) nc1c2ccc (F) cc2
  • InChI = 1S / C22H28FN3O6S / c1-13 (2) 20-18 (10-9-16 (27) 11-17 (28) 12-19 (29) 30) 21 (14-5-7-15 (23) 8-6-14) 25-22 (24-20) 26 (3) 33 (4,31) 32 / ч 5-10,13,16-17,27-28H, 11-12H2,1-4H3, (H , 29,30) / b10-9 + / t16-, 17- / м1 / с1 ☒N
  • Ключ: BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N ☒N
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Розувастатин , продаваемый, среди прочего, под торговым названием Crestor , представляет собой статиновый препарат, используемый для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с высоким риском и лечения аномальных липидов . Рекомендуется использовать вместе с диетическими изменениями, упражнениями и похуданием. Принимается внутрь.

Общие побочные эффекты включают боль в животе, тошноту, головные боли и боли в мышцах . Серьезные побочные эффекты могут включать рабдомиолиз , проблемы с печенью и диабет . Использование во время беременности может нанести вред ребенку. Как и все статины, розувастатин действует путем ингибирования HMG-CoA редуктазы , фермента, обнаруженного в печени, который играет роль в производстве холестерина .

Розувастатин был запатентован в 1991 году и одобрен для медицинского применения в США в 2003 году. Он доступен в виде дженерика . В 2019 году это было 21-е место в списке наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 27  миллионов рецептов.

Медицинское использование

Розувастатин (продается как Крестор) в таблетках по 10 мг

Основное применение розувастатина - профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с высоким риском и лечение аномальных липидов .

Влияние на уровень холестерина

Действие розувастатина на холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) зависит от дозы. Более высокие дозы были более эффективными в улучшении липидного профиля пациентов с гиперхолестеринемией, чем дозы аторвастатина в миллиграммах или более высокие дозы симвастатина и правастатина .

Мета-анализ показал, что розувастатин способен незначительно повышать уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), как и другие статины. Кокрановский обзор 2014 года показал, что существуют убедительные доказательства того, что розувастатин снижает уровни не-ЛПВП линейно с дозой. ЛПВП увеличивается на 7% без эффекта дозы.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты встречаются редко. О следующих побочных эффектах следует сообщить лечащему врачу, если они сохраняются или ухудшаются:

Следующие редкие побочные эффекты более серьезны. Как и все статины, розувастатин может вызывать миопатию , рабдомиолиз . Прекратите прием розувастатина и обратитесь к лечащему врачу, если произойдет одно из следующих событий:

При появлении каких-либо признаков аллергической реакции немедленно обратитесь в скорую медицинскую помощь:

Розувастатин имеет несколько противопоказаний , состояний, которые требуют отмены лечения розувастатином, включая гиперчувствительность к розувастатину или любому компоненту препарата, активное заболевание печени, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови , беременность или кормление грудью. Розувастатин нельзя принимать во время беременности, так как это может нанести серьезный вред ребенку. В случае грудного вскармливания неизвестно, проходит ли розувастатин через грудное молоко, но из-за возможности нарушения липидного обмена младенца, пациенты не должны кормить грудью во время приема розувастатина.

Риск миопатии может быть повышен у американцев азиатского происхождения: «Поскольку азиаты, по-видимому, обрабатывают препарат по-разному, половина стандартной дозы может иметь такое же снижение холестерина у этих пациентов, хотя полная доза может увеличить риск побочных эффектов, показало исследование, проведенное производителем препарата, AstraZeneca ". Поэтому у азиатов самая низкая доза рекомендуется.

Миопатия

Как и в случае со всеми статинами, существует опасность рабдомиолиза - серьезного нежелательного побочного эффекта. США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) указало , что «это не кажется , что риск [рабдомиолиза] больше с Crestor , чем с другими на рынке статины», но предусмотрено , что предупреждение об этом побочный эффект, а также предупреждение о токсичности для почек должно быть добавлено на этикетку продукта.

Сахарный диабет

Статины увеличивают риск диабета, что согласуется с обзором FDA, в котором сообщается об увеличении на 27% случаев сахарного диабета, о котором сообщают исследователи, у людей, принимающих розувастатин.

Лекарственные взаимодействия

Следующие препараты могут отрицательно взаимодействовать с розувастатином, и их следует обсудить с лечащим врачом:

Состав

Розувастатин имеет структурное сходство с большинством других синтетических статинов , например аторвастатином , церивастатином и питавастатином , но в отличие от других статинов розувастатин содержит серу (в сульфонильной функциональной группе).

Крестор на самом деле является кальциевой солью розувастатина, то есть розувастатина кальция, в котором кальций заменяет водород в группе карбоновой кислоты справа от формулы скелета в правом верхнем углу этой страницы.

Механизм действия

Дополнительная информация: Статин

Розувастатин - конкурентный ингибитор фермента HMG-CoA редуктазы , имеющий механизм действия, аналогичный механизму действия других статинов.

Предполагаемые положительные эффекты терапии розувастатином при хронической сердечной недостаточности могут быть сведены на нет увеличением маркеров обмена коллагена, а также снижением уровней кофермента Q 10 в плазме у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Фармакодинамика

В Кокрановском систематическом обзоре была определена дозозависимая величина розувастатина на липиды крови. В диапазоне доз от 1 до 80 мг / день были обнаружены сильные линейные дозозависимые эффекты; общий холестерин снизился на 22,1% до 44,8%, холестерин ЛПНП на 31,2% до 61,2%, холестерин не-ЛПВП на 28,9% до 56,7% и триглицериды на 14,4% до 26,6%.

Фармакокинетика.

Абсолютная биодоступность розувастатина составляет около 20%, а C max достигается через 3-5 часов; прием с пищей не влиял на AUC согласно клиническому исследованию, предоставленному первоначальным спонсором, и согласно этикетке продукта. Однако последующее клиническое исследование показало заметное снижение экспозиции розувастатина при приеме с пищей. Он на 88% связан с белками , в основном с альбумином . Абсорбированная фракция розувастатина часто неверно указывается в литературе как приблизительно 0,5 (50%) из-за неверного расчета коэффициента извлечения из печени в исходном пакете документов, впоследствии исправленного рецензентом FDA. Вероятно, всасывается примерно 0,25 (25%) введенной дозы.

Розувастатин метаболизируется главным образом CYP2C9 и не подвергается экстенсивному метаболизму; примерно 10% восстанавливается в виде метаболита N- дезметил розувастатина. Он выводится в основном с калом (90%), а период полувыведения составляет примерно 19 часов.

Общество и культура

Розувастатин - международное непатентованное название (МНН) .

Расходы

В соответствии с положениями Закона США о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании (PPACA) взрослые в возрасте 40–75 лет не платят 5 мг и 10 мг розувастатина в соответствии с рекомендациями Целевой группы профилактических служб США (USPSTF).

Показания и правила

Розувастатин одобрен в США для лечения высокого холестерина ЛПНП ( дислипидемия ), общего холестерина ( гиперхолестеринемия ) и / или триглицеридов ( гипертриглицеридемия ). В феврале 2010 года розувастатин был одобрен FDA для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий.

По состоянию на 2004 год розувастатин был одобрен в 154 странах и запущен в 56. Одобрение в Соединенных Штатах Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) было получено 13 августа 2003 года.

Патентная защита и универсальные версии

Основной патент, защищающий розувастатин (RE37,314 - истекает в 2016 г.), был оспорен как ненадлежащая переоформление более раннего патента. Этот вызов был отклонен в 2010 году, подтвердив защиту до 2016 года.

В апреле 2016 года FDA одобрило первую генерическую версию розувастатина (от Watson Pharmaceuticals Inc.). В июле 2016 года компания Mylan получила одобрение на свой генерический розувастатин кальция.

Маркетинг

Во время клинической разработки препарат был объявлен «суперстатином»; утверждалось, что он предлагает высокую эффективность и лучшее снижение холестерина по сравнению с конкурентами в этом классе. Основными конкурентами розувастатина являются аторвастатин и симвастатин . Однако люди могут также комбинировать эзетимиб либо с симвастатином, либо с аторвастатином и другими агентами по отдельности для получения примерно одинаковых повышенных показателей ответа. По состоянию на 2006 г. имеется некоторая опубликованная информация для сравнения результатов розувастатина, аторвастатина и эзетимиба / симвастатина, но многие соответствующие исследования все еще продолжаются.

Впервые запущенный в 2003 году, продажи розувастатина составили 129  миллионов и 908  миллионов долларов в 2003 и 2004 годах соответственно, а  к концу 2004 года общая численность пациентов, прошедших лечение, превысила 4 миллиона. Годовые затраты Национальной службы здравоохранения Великобритании (NHS) в 2018 г. для розувастатина в дозе 5–40 мг в день стоила 24–40 фунтов стерлингов, по сравнению с 10–20 фунтов стерлингов для 20–80 мг симвастатина.

В 2013 году это было четвертое место  по объему продаж в Соединенных Штатах, на долю которого пришлось около 5,2 миллиарда долларов продаж. В 2018 году это было 29-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 34  миллионов рецептов.

Дебаты и критика

В октябре 2003 года, через несколько месяцев после его появления в Европе, Ричард Хортон , редактор медицинского журнала The Lancet , раскритиковал способ введения Crestor. «Тактика AstraZeneca по маркетингу своего препарата, снижающего уровень холестерина, розувастатина, поднимает тревожные вопросы о том, как лекарства попадают в клиническую практику и какие меры существуют для защиты пациентов от недостаточно изученных лекарств», - говорится в его редакционной статье. Редакционная позиция Lancet заключается в том, что данные о превосходстве Crestor слишком сильно полагаются на экстраполяцию данных липидного профиля (суррогатные конечные точки) и слишком мало на жесткие клинические конечные точки, которые доступны для других статинов, которые были на рынке дольше. . Производитель ответил, заявив, что немногие лекарства были так успешно протестированы на таком большом количестве пациентов. В переписке, опубликованной в The Lancet , генеральный директор AstraZeneca Том МакКиллоп назвал редакционную статью «ошибочной и некорректной» и раскритиковал журнал за «столь возмутительную критику серьезной, хорошо изученной медицины».

В 2004 году организация по защите интересов потребителей Public Citizen подала гражданскую петицию в FDA с просьбой отозвать Crestor с рынка США. 11 марта 2005 г. FDA направило письмо Сиднею М. Вулфу из Public Citizen, в котором он отклонил петицию и предоставил обширный подробный анализ результатов, которые не продемонстрировали никаких оснований для беспокойства по поводу розувастатина по сравнению с другими статинами, одобренными для продажи в США. .

использованная литература

внешние ссылки

  • «Розувастатин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.