Ингибитор активатора плазминогена-2 - Plasminogen activator inhibitor-2
Ингибитор активатора плазминогена-2 (плацентарный PAI, SerpinB2, PAI-2), ингибитор сериновой протеазы суперсемейства серпинов , является фактором свертывания крови, который инактивирует тканевой активатор плазминогена и урокиназу . Он присутствует в большинстве клеток, особенно в моноцитах / макрофагах . PAI-2 существует в двух формах: внеклеточной гликозилированной форме 60 кДа и внутриклеточной форме 43 кДа.
Он присутствует только в обнаруживаемых количествах в крови во время беременности , так как вырабатывается плацентой , и может частично объяснять повышенную частоту тромбозов во время беременности. Большая часть экспрессированного PAI-2 остается несекретированной из-за присутствия неэффективного внутреннего сигнального пептида.
Взаимодействия
Сообщалось, что PAI-2 связывает ряд внутриклеточных и внеклеточных белков. Является ли физиологическая функция PAI-2 ингибированием внеклеточной протеазы урокиназы и / или имеет ли PAI-2 внутриклеточную активность, остается спорным. По крайней мере, одна из физиологических функций PAI-2 может включать регуляцию адаптивного иммунитета.
Структура и полимеризация
Как и другие серпины, PAI-2 имеет три бета-листа (A, B, C) и девять альфа-спиралей (hA-hI). Была решена структура мутантов PAI-2, в которых 33-аминокислотная петля, соединяющая спирали C и D, удалена. Эта CD-петля особенно гибкая и ее трудно стабилизировать, поскольку известно, что петля перемещается на расстояние до 54 Å во время образования внутримолекулярных дисульфидных связей. Помимо CD-петли, примечательные мотивы включают петлю реактивного центра (RCL), охватывающую аминокислоты 379–383, и N-концевую гидрофобную сигнальную последовательность.
_of_plasminogen_activator_inhibitor-2._PyMol_rendering_of_PDB_2ARR.png)
Несмотря на сходные ингибирующие мишени, PAI-2 филогенетически далеки от своего аналога, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). Как член семейства серпинов, связанных с овальбумином, PAI-2 генетически подобен куриному овальбумину ( Gallus gallus ) и является близким гомологом млекопитающих. И яичный альбумин, и PAI-2 подвергаются секреции через нерасщепленные секреторные сигнальные пептиды, хотя секреция PAI-2 относительно гораздо менее эффективна.
PAI-2 существует в трех полимерных состояниях: мономерном, полимеригенном и полимерном (неактивное состояние). Полимеризация происходит по так называемому механизму «петлевой лист», при котором RCL одной молекулы последовательно вставляется в A-бета-лист следующей молекулы. Этот процесс происходит предпочтительно, когда PAI-2 находится в своей полимергенной форме, которая стабилизируется дисульфидной связью между Cys-79 (расположенный в CD-петле) и Cys-161. Когда PAI-2 находится в своей мономерной форме, CD-петля значительно не в своем положении для этой дисульфидной связи, и она должна перемещаться на расстояние 54 Å, чтобы стать достаточно близкой к Cys-161. Тем не менее, поскольку CD-петля достаточно гибкая, мономерная и полимергенная формы полностью взаимопревращаемы, и одно состояние может быть предпочтительнее другого, изменяя окислительно-восстановительное окружение белка. Полимеризация PAI-2 происходит спонтанно в физиологических условиях, например, в цитозоле плацентарных клеток. Цитозольный PAI-2 имеет тенденцию быть мономерным, тогда как PAI-2 в секреторных органеллах (которые, как правило, более окислительны, чем цитозоль) более склонен к полимеризации. По этим совокупным причинам считается, что PAI-2 может воспринимать окислительно-восстановительный потенциал окружающей среды и реагировать на него.
Механизм
PAI-2 использует механизм суицидального ингибирования (общий механизм для серпинов) для необратимой инактивации тканевого активатора плазминогена и урокиназы. Во-первых, целевая сериновая протеаза присоединяется к PAI-2 и катализирует расщепление RCL между остатками Arg-380 и Thr-381. На этом этапе возможны два исхода: протеаза ускользает, оставляя неактивный PAI-2; или протеаза образует постоянный ковалентно связанный комплекс с PAI-2, в котором протеаза значительно искажена.
Биологические функции
Хотя внеклеточный (гликозилированный) PAI-2 регулирует фибринолиз, остается неясным, является ли эта ингибирующая роль основной функцией PAI-2. PAI-2 преимущественно внутриклеточный. Секреторный сигнальный пептид PAI-2 относительно неэффективен, возможно, из-за эволюционного дизайна, поскольку различные мутации сигнальной последовательности могут значительно повысить эффективность секреции. PAI-2 не обнаруживается в плазме взрослых и, как правило, обнаруживается только во время беременности, при миеломоноцитарных лейкозах или в десневой трещинной жидкости; более того, PAI-2 является более медленным ингибитором, чем его аналог PAI-1 на порядки величины (на основе констант скорости второго порядка). С другой стороны, подробные внутриклеточные роли PAI-2 окончательно не установлены.
PAI-2 активируется как во время беременности, так и во время иммунных реакций. Во время беременности PAI-2 особенно присутствует в децидуальной оболочке и околоплодных водах , где он может защищать мембраны от пищеварения и способствовать ремоделированию тканей плода и матки. PAI-2 помогает PAI-1 в регулировании фибринолиза и может помочь предотвратить сверхэкспрессию PAI-1, что увеличивает риск тромбоза. В течение беременности концентрация PAI-2 в плазме повышается с почти неопределяемых уровней до 250 нг / мл (в основном в гликозилированной форме).
Среди иммунных клеток макрофаги являются основными продуцентами PAI-2, поскольку как В-клетки, так и Т-клетки не производят значительных количеств. PAI-2 играет роль в воспалительных реакциях и инфекциях, потенциально в подавлении Т-лимфоцитов, которые секретируют IgG2c и интерферон типа II .
Из-за его положения на хромосоме 18 рядом с протоонкогеном bcl-2 и некоторыми другими серпинами роль PAI-2 в апоптозе была исследована, но текущие данные остаются неубедительными. Недавнее исследование предполагает, что PAI-2 может быть прямой мишенью и активатором p53 и может напрямую стабилизировать p21 ; кроме того, экспрессия PAI-2 увеличивается в стареющих фибробластах и может задерживать рост молодых фибропластов.
Возможная роль в развитии рака
Роль PAI-2 в росте и метастазировании рака сложна, поскольку PAI-2 может оказывать опухолевые и ингибирующие эффекты. Примечательно, что именно высокая экспрессия PAI-2 опухолевыми клетками, а не организмом-хозяином, влияет на рост рака. Раковые клетки могут способствовать экспорту PAI-2 через микрочастицы .
PAI-2 обеспечивает защиту раковых клеток от вызванной плазмином гибели клеток, которая может оказывать летальное воздействие на опухоли. Эта защита особенно заметна при метастазах в головной мозг, которые имеют тенденцию экспрессировать высокие уровни PAI-2 и нейросерпина и рост которых может быть частично ингибирован нокаутом PAI-2. Благодаря высокой экспрессии в опухолевых клетках PAI-2 использовался для отслеживания и изучения распространения ангиотропных клеток меланомы.
Хотя экспрессия PAI-2 может способствовать метастазированию в мозг, в других случаях высокая экспрессия PAI-2 значительно снижает метастазирование в легкие и другие органы. Конкретные эффекты PAI-2 на метастазирование могут зависеть от типа рака и его местоположения в организме.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Расмуссен Х. Х., ван Дамм Дж., Пуйпе М., Гессер Б., Селис Дж. Э., Вандекеркхов Дж. (Декабрь 1992 г.). «Микропоследовательности 145 белков, записанные в двумерной базе данных гелевых белков нормальных эпидермальных кератиноцитов человека». Электрофорез . 13 (12): 960–9. DOI : 10.1002 / elps.11501301199 . PMID 1286667 . S2CID 41855774 .
- Эллис В., Вун Т.С., Берендт Н., Рённе Э., Данё К. (июнь 1990 г.). «Ингибирование рецептор-связанной урокиназы ингибиторами активатора плазминогена» . Журнал биологической химии . 265 (17): 9904–8. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 38757-5 . PMID 2161846 .
- Estreicher A, Mühlhauser J, Carpentier JL, Orci L, Vassalli JD (август 1990 г.). «Рецептор активатора плазминогена урокиназного типа поляризует экспрессию протеазы на переднем крае мигрирующих моноцитов и способствует деградации комплексов ингибиторов ферментов» . Журнал клеточной биологии . 111 (2): 783–92. DOI : 10,1083 / jcb.111.2.783 . PMC 2116194 . PMID 2166055 .
- Samia JA, Александр SJ, Horton KW, Auron PE, Byers MG, Shows TB, Webb AC (январь 1990). «Хромосомная организация и локализация гена ингибитора урокиназы человека: идеальная структурная консервация с овальбумином». Геномика . 6 (1): 159–67. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (90) 90461-3 . PMID 2303256 .
- Шварц Б.С., Монро М.С., Брэдшоу Д.Д. (июнь 1989 г.). «Индуцированная эндотоксином продукция ингибитора активатора плазминогена моноцитами человека является автономной и может подавляться липидом X» . Кровь . 73 (8): 2188–95. DOI : 10.1182 / blood.V73.8.2188.2188 . PMID 2471561 .
- Е. Р. Д., Ахерн С. М., Ле Бо М. М., Лебо Р. В., Сэдлер Дж. Э. (апрель 1989 г.). "Структура гена ингибитора активатора плазминогена человека-2. Ближайший гомолог куриного овальбумина у млекопитающих" . Журнал биологической химии . 264 (10): 5495–502. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 83572-4 . PMID 2494165 .
- Laug WE, Aebersold R, Jong A, Rideout W, Bergman BL, Baker J (июнь 1989 г.). «Выделение нескольких типов ингибиторов активатора плазминогена из гладкомышечных клеток сосудов». Тромбоз и гемостаз . 61 (3): 517–21. DOI : 10,1055 / с-0038-1646626 . PMID 2799763 .
- Круитхоф Э.К., двоюродный брат Э. (октябрь 1988 г.). «Ингибитор активатора плазминогена 2. Выделение и характеристика промоторной области гена». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 156 (1): 383–8. DOI : 10.1016 / S0006-291X (88) 80852-0 . PMID 2845977 .
- Е РД, Вун Т.С., Сэдлер Дж. Э. (март 1987 г.). «Клонирование кДНК и экспрессия в Escherichia coli ингибитора активатора плазминогена из плаценты человека» . Журнал биологической химии . 262 (8): 3718–25. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 61414-0 . PMID 3029122 .
- Antalis TM, Clark MA, Barnes T, Lehrbach PR, Devine PL, Schevzov G, Goss NH, Stephens RW, Tolstoshev P (февраль 1988 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК, кодирующей ингибитор активатора плазминогена человеческого моноцита» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (4): 985–9. Bibcode : 1988PNAS ... 85..985A . DOI : 10.1073 / pnas.85.4.985 . PMC 279685 . PMID 3257578 .
- Schleuning WD, Medcalf RL, Hession C, Rothenbühler R, Shaw A, Kruithof EK (декабрь 1987 г.). «Ингибитор активатора плазминогена 2: регуляция транскрипции гена во время дифференцировки клеток гистиоцитарной лимфомы человека U-937, опосредованной сложным эфиром форбола» . Молекулярная и клеточная биология . 7 (12): 4564–7. DOI : 10.1128 / mcb.7.12.4564 . PMC 368144 . PMID 3325828 .
- Уэбб А.С., Коллинз К.Л., Снайдер С.Е., Александр С.Дж., Розенвассер Л.Дж., Эдди Р.Л., Shows TB, Auron PE (июль 1987 г.). "КДНК Arg-серпина моноцитов человека. Последовательность, хромосомное назначение и гомология активатора-ингибитора плазминогена" . Журнал экспериментальной медицины . 166 (1): 77–94. DOI : 10,1084 / jem.166.1.77 . PMC 2188630 . PMID 3496414 .
- Дикинсон Дж. Л., Бейтс Э. Дж., Ферранте А., Antalis TM (ноябрь 1995 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 2 ингибирует апоптоз, индуцированный фактором некроза опухоли альфа. Доказательства альтернативной биологической функции» . Журнал биологической химии . 270 (46): 27894–904. DOI : 10.1074 / jbc.270.46.27894 . PMID 7499264 .
- Микус П., Урано Т., Лильестрем П., Нью-Йорк (декабрь 1993 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 2 (PAI-2) представляет собой спонтанно полимеризуемый SERPIN. Биохимическая характеристика рекомбинантных внутриклеточных и внеклеточных форм». Европейский журнал биохимии . 218 (3): 1071–82. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1993.tb18467.x . PMID 7506655 .
- Дженсен П.Дж., Ву К., Яновиц П., Андо И., Шехтер Н.М. (март 1995 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 2: продукт дифференцировки внутриклеточных кератиноцитов, который включен в ороговевшую оболочку». Экспериментальные исследования клеток . 217 (1): 65–71. DOI : 10.1006 / excr.1995.1064 . PMID 7867722 .
- Акияма Х., Икеда К., Кондо Х., Като М., МакГир П.Л. (декабрь 1993 г.). «Микроглия экспрессирует ингибитор активатора плазминогена 2 типа в головном мозге контрольных субъектов и пациентов с болезнью Альцгеймера». Письма неврологии . 164 (1–2): 233–5. DOI : 10.1016 / 0304-3940 (93) 90899-V . PMID 8152607 . S2CID 40620114 .
- Рагно П., Монтуори Н., Вассалли Д. Д., Росси Г. (июнь 1993 г.). «Обработка комплекса между урокиназой и ее ингибитором 2-го типа на поверхности клетки. Возможный механизм регуляции активности урокиназы». Письма FEBS . 323 (3): 279–84. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (93) 81357-6 . PMID 8388810 . S2CID 1822666 .
- Бартуски А.Дж., Камачи Ю., Шик С., Оверхаузер Дж., Сильверман Г.А. (август 1997 г.). «Цитоплазматическая антипротеиназа 2 (PI8) и бомапин (PI10) отображаются в серпиновом кластере в 18q21.3». Геномика . 43 (3): 321–8. DOI : 10.1006 / geno.1997.4827 . PMID 9268635 .
- Махони Д., Стрингер Б.В., Дикинсон Дж. Л., Antalis TM (сентябрь 1998 г.). «Сайты гиперчувствительности к ДНКазе I в 5'-фланкирующей области гена ингибитора активатора плазминогена человека типа 2 (PAI-2) связаны с базальной и индуцированной фактором некроза опухоли-альфа транскрипцией в моноцитах» . Европейский журнал биохимии . 256 (3): 550–9. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.1998.2560550.x . PMID 9780231 .
- Нисида Й, Хаяси Й, Имаи Й, Ито Х (февраль 1998 г.). «Экспрессия и локализация рецептора активатора плазминогена урокиназного типа (uPAR) в плаценте человека». Журнал медицинских наук Кобе . 44 (1): 31–43. PMID 9846056 .
внешние ссылки
- Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: I04.007
- Плазминоген + активатор + ингибитор + 2 в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)