Т-клетка - T cell

Т-лимфоцитарная клетка
Healthy Human T Cell.jpg
Сканирующая электронная микрофотография Т-клетки человека
Красные белые кровяные клетки.jpg
Сканирующая электронная микрофотография эритроцита (слева), тромбоцита (в центре) и Т-лимфоцита (справа); раскрашенный
Подробности
Система Иммунная система
Идентификаторы
латинский лимфоцит Т
MeSH D013601
TH H2.00.04.1.02007
FMA 62870
Анатомические термины микроанатомии

Т - клетка представляет собой тип лимфоцита . Т-клетки являются одними из важных лейкоцитов иммунной системы и играют центральную роль в адаптивном иммунном ответе . Т-клетки можно отличить от других лимфоцитов по наличию Т-клеточного рецептора (TCR) на их клеточной поверхности .

Т-клетки рождаются из гемопоэтических стволовых клеток , обнаруженных в костном мозге. Затем развивающиеся Т-клетки мигрируют в вилочковую железу для созревания. Т-клетки получили свое название от этого органа, в котором они развиваются (или созревают). После миграции в тимус клетки-предшественники созревают в несколько различных типов Т-клеток. Дифференцировка Т-клеток продолжается и после того, как они покинули вилочковую железу. Группы специфических дифференцированных подтипов Т-клеток выполняют множество важных функций по контролю и формированию иммунного ответа .

Одна из этих функций - иммуноопосредованная гибель клеток , и она осуществляется двумя основными подтипами: CD8 + «киллеры» и CD4 + «помощники» Т-клетки. (Они названы в честь присутствия белков клеточной поверхности CD8 или CD4 .) CD8 + Т-клетки, также известные как «Т-киллеры», цитотоксичны - это означает, что они способны напрямую убивать инфицированные вирусом клетки, а также раковые клетки. CD8 + Т-клетки также могут использовать небольшие сигнальные белки, известные как цитокины , для набора других типов клеток при создании иммунного ответа. Другая популяция Т-клеток, CD4 + Т-клетки, функционируют как «клетки-помощники». В отличие от Т-киллеров CD8 +, эти Т-хелперы CD4 + действуют, косвенно убивая клетки, идентифицированные как чужеродные: они определяют, реагируют ли и как другие части иммунной системы на конкретную предполагаемую угрозу. Хелперные Т-клетки также используют передачу сигналов цитокинов для прямого воздействия на регуляторные В-клетки и косвенно на другие клеточные популяции.

Регуляторные Т-клетки представляют собой еще одну особую популяцию Т-клеток, которые обеспечивают критический механизм толерантности , посредством чего иммунные клетки способны отличать вторгшиеся клетки от «себя». Это предотвращает неправильную реакцию иммунных клеток против собственных клеток, известную как « аутоиммунный » ответ. По этой причине эти регуляторные Т-клетки также называют «супрессорными» Т-клетками. Эти же регуляторные Т-клетки также могут быть задействованы раковыми клетками для предотвращения распознавания и иммунного ответа против опухолевых клеток.

Разработка

Происхождение, раннее развитие и миграция в тимус

Все Т-клетки происходят из c-kit + Sca1 + гемопоэтических стволовых клеток (HSC), которые находятся в костном мозге. В некоторых случаях причиной может быть печень плода во время эмбрионального развития. Затем HSC дифференцируются в мультипотентные предшественники (MPP), которые сохраняют потенциал превращаться как в миелоидные, так и лимфоидные клетки. Затем процесс дифференцировки переходит к общему лимфоидному предшественнику (CLP), который может дифференцироваться только в Т-, В- или NK-клетки. Эти клетки CLP затем мигрируют через кровь в тимус, где они приживаются. Самые ранние клетки, попавшие в тимус, называются дважды отрицательными, поскольку они не экспрессируют ни корецептор CD4, ни корецептор CD8 . Новоприбывшие клетки CLP представляют собой клетки CD4 - CD8 - CD44 + CD25 - ckit + и называются клетками-предшественниками тимуса (ETP). Эти клетки затем подвергаются раунду деления и подавляют c-kit и называются клетками DN1.

Развитие TCR

Важным этапом созревания Т-клеток является создание функционального рецептора Т-клеток (TCR). Каждая зрелая Т-клетка в конечном итоге будет содержать уникальный TCR, который реагирует на случайный образец, позволяя иммунной системе распознавать множество различных типов патогенов.

TCR состоит из двух основных компонентов, альфа и бета цепей. Оба они содержат случайные элементы, предназначенные для создания большого количества различных TCR, но также должны быть протестированы, чтобы убедиться, что они вообще работают. Во-первых, Т-клетки пытаются создать функциональную бета-цепь, проверяя ее на фиктивной альфа-цепи. Затем они пытаются создать функциональную альфа-цепочку. После того, как рабочий TCR был произведен, Т-клетки должны показать, что их TCR могут распознавать комплекс MHC организма (положительный отбор) и что он не реагирует на собственные белки (отрицательный отбор).

Выбор TCR-Beta

На стадии DN2 (CD44 + CD25 + ) клетки активируют гены рекомбинации RAG1 и RAG2 и переупорядочивают локус TCRβ, комбинируя гены VDJ и константной области в попытке создать функциональную цепь TCRβ. По мере того, как развивающийся тимоцит прогрессирует до стадии DN3 (CD44 - CD25 + ), Т-клетка экспрессирует инвариантную α-цепь, называемую пре-Tα, рядом с геном TCRβ. Если перестроенная β-цепь успешно соединяется с инвариантной α-цепью, возникают сигналы, которые прекращают перестройку β-цепи (и заглушают альтернативный аллель). Хотя эти сигналы требуют наличия этого пре-TCR на поверхности клетки, они не зависят от связывания лиганда с пре-TCR. Если образуется пре-TCR, то клетка подавляет CD25 и называется клеткой DN4 (CD25 - CD44 - ). Затем эти клетки подвергаются раунду пролиферации и начинают перестраивать локус TCRα.

Положительный выбор

Двойные положительные тимоциты (CD4 + / CD8 + ) мигрируют глубоко в кору тимуса , где они представлены аутоантигенами . Эти аутоантигены экспрессируются кортикальными эпителиальными клетками тимуса на молекулах MHC на поверхности кортикальных эпителиальных клеток. Только те тимоциты, которые взаимодействуют с MHC-I или MHC-II, получат жизненно важный «сигнал выживания». Все, что не может (если они не взаимодействуют достаточно сильно), умрет «смертью от пренебрежения» (без сигнала выживания). Этот процесс гарантирует, что выбранные Т-клетки будут иметь сродство к МНС, которое может выполнять полезные функции в организме (т.е. клетки должны иметь возможность взаимодействовать с МНС и пептидными комплексами, чтобы влиять на иммунные ответы). Подавляющее большинство развивающихся тимоцитов погибнет во время этого процесса. Процесс положительного отбора занимает несколько дней.

Судьба тимоцита определяется во время положительного отбора. Двойные положительные клетки (CD4 + / CD8 + ), которые хорошо взаимодействуют с молекулами MHC класса II, в конечном итоге становятся клетками CD4 + , тогда как тимоциты, которые хорошо взаимодействуют с молекулами MHC класса I, созревают в клетки CD8 + . AT-клетка становится CD4 + клеткой за счет подавления экспрессии ее рецепторов на поверхности клетки CD8. Если клетка не потеряет свой сигнал, она продолжит подавлять CD8 и станет CD4 + , единственной положительной клеткой.

Этот процесс не удаляет тимоциты, которые могут вызвать аутоиммунитет . Потенциально аутоиммунные клетки удаляются в процессе отрицательного отбора, который происходит в мозговом веществе тимуса (обсуждается ниже).

Отрицательный выбор

Отрицательный отбор удаляет тимоциты, которые способны прочно связываться с «собственными» пептидами MHC. Тимоциты, пережившие положительный отбор, мигрируют к границе коры и продолговатого мозга в тимусе. Находясь в мозговом веществе, они снова представлены аутоантигеном, представленным на комплексе МНС медуллярных эпителиальных клеток тимуса (mTECs). mTEC должны быть AIRE + для правильной экспрессии аутоантигенов из всех тканей тела на их пептидах MHC класса I. Некоторые mTEC фагоцитируются дендритными клетками тимуса; это позволяет представлять аутоантигены на молекулах MHC класса II (положительно отобранные CD4 + клетки должны взаимодействовать с молекулами MHC класса II, таким образом, APC, которые обладают MHC класса II, должны присутствовать для отрицательной селекции CD4 + Т-клеток). Тимоциты, которые слишком сильно взаимодействуют с аутоантигеном, получают апоптотический сигнал, который приводит к гибели клеток. Однако некоторые из этих клеток выбираются, чтобы стать Treg- клетками. Оставшиеся клетки покидают тимус в виде зрелых наивных Т-клеток , также известных как недавние эмигранты из тимуса. Этот процесс является важным компонентом центральной толерантности и служит для предотвращения образования самореактивных Т-клеток, которые способны вызывать аутоиммунные заболевания у хозяина.

β-отбор - это первая контрольная точка, где Т-клетки, которые способны формировать функциональный пре-TCR с инвариантной альфа-цепью и функциональной бета-цепью, получают возможность продолжить развитие в тимусе. Затем положительный отбор проверяет, успешно ли Т-клетки реорганизовали свой локус TCRα и способны распознавать комплексы пептид-MHC с соответствующей аффинностью. Отрицательный отбор в мозговом веществе затем уничтожает Т-клетки, которые слишком сильно связываются с аутоантигенами, экспрессируемыми на молекулах MHC. Эти процессы отбора учитывают толерантность к себе со стороны иммунной системы. Типичные Т-клетки, которые покидают вилочковую железу (через кортикомедуллярное соединение), являются саморегулирующимися, самотолерантными и однократно положительными.

Тимический вывод

Около 98% тимоцитов умирают во время процессов развития в тимусе из-за неудач либо положительного, либо отрицательного отбора, тогда как другие 2% выживают и покидают тимус, чтобы стать зрелыми иммунокомпетентными Т-клетками. В тимусе с возрастом становится меньше клеток. Поскольку тимус сокращается примерно на 3% в год в среднем возрасте, происходит соответствующее снижение выработки тимусом наивных Т-клеток , в результате чего расширение и регенерация периферических Т-клеток играет большую роль в защите пожилых людей.

Типы Т-лимфоцитов

Т-клетки сгруппированы в серию подмножеств в зависимости от их функции. CD4 и CD8 Т-клетки отбираются в тимусе, но на периферии подвергаются дальнейшей дифференцировке в специализированные клетки, выполняющие разные функции. Подмножества Т-клеток изначально определялись функцией, но также имели связанные паттерны экспрессии генов или белков.

Изображение различных ключевых подмножеств CD4-положительных Т-клеток с соответствующими ассоциированными цитокинами и факторами транскрипции.

Обычные адаптивные Т-клетки

Хелперные CD4 + Т-клетки

Т-хелперные клетки (Т- Н- клетки) помогают другим лимфоцитам, включая созревание В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти , а также активацию цитотоксических Т-клеток и макрофагов . Эти клетки также известны как CD4 + Т-клетки, поскольку они экспрессируют гликопротеин CD4 на своей поверхности. Т - хелперы активируются , когда они представлены пептидных антигенов с помощью МНС класса II молекул, которые экспрессируются на поверхности антиген-презентирующих клеток (АРС). После активации они быстро делятся и выделяют цитокины, которые регулируют или помогают иммунному ответу. Эти клетки могут дифференцироваться на один из нескольких подтипов, которые выполняют разные роли. Цитокины направляют Т-клетки на определенные подтипы.

Подмножества CD4 + вспомогательных Т-клеток
Тип ячейки Цитокины продуцируются Ключевой фактор транскрипции Роль в иммунной защите Сопутствующие заболевания
Чт1 IFNγ Tbet Вызвать воспалительную реакцию, ключевую для защиты от внутриклеточных бактерий, вирусов и рака. РС, диабет 1 типа
Чт2 Ил-4 ГАТА-3 Способствуют дифференцировке и выработке антител В-клетками Астма и другие аллергические заболевания
Чт17 Ил-17 RORγt Защита от кишечных патогенов и слизистых оболочек РС, ревматоидный артрит, псориаз
Чт9 Ил-9 ИРФ4, ПУ.1 Защита от гельминтов (паразитических глистов) Рассеянный склероз
Tfh Ил-21, Ил-4 Bcl-6 Помогите В-клеткам вырабатывать антитела Астма и другие аллергические заболевания

Цитотоксические CD8 + Т-клетки

Изображение со сверхвысоким разрешением группы цитотоксических Т-клеток, окружающих раковую клетку

Цитотоксические Т-клетки (Т- С- клетки, ЦТЛ, Т-киллерные клетки, киллерные Т-клетки) разрушают инфицированные вирусом клетки и опухолевые клетки, а также участвуют в отторжении трансплантата . Эти клетки определяются экспрессией белка CD8 на их клеточной поверхности. Цитотоксические Т-клетки распознают свои мишени путем связывания с короткими пептидами (длиной 8-11 аминокислот ), связанными с молекулами MHC класса I , присутствующими на поверхности всех ядерных клеток. Цитотоксические Т-клетки также продуцируют ключевые цитокины IL-2 и IFNγ. Эти цитокины влияют на эффекторные функции других клеток, в частности макрофагов и NK-клеток.

Т-клетки памяти

Антиген-наивные Т-клетки расширяются и дифференцируются в Т-клетки памяти и эффекторные Т-клетки после того, как они сталкиваются со своим родственным антигеном в контексте молекулы MHC на поверхности профессиональной антиген-представляющей клетки (например, дендритной клетки). Для того, чтобы этот процесс происходил, во время встречи с антигеном должна присутствовать соответствующая костимуляция. Исторически считалось, что Т-клетки памяти принадлежат либо к эффекторному, либо к подтипу центральной памяти, каждый со своим собственным отличительным набором маркеров клеточной поверхности (см. Ниже). Впоследствии были обнаружены многочисленные новые популяции Т-клеток памяти, включая резидентные в тканях Т-клетки памяти (Trm), стволовые клетки памяти TSCM и Т-клетки виртуальной памяти. Единственная объединяющая тема для всех подтипов Т-клеток памяти заключается в том, что они являются долгоживущими и могут быстро увеличиваться до большого количества эффекторных Т-клеток при повторном воздействии на их родственный антиген. Посредством этого механизма они обеспечивают иммунную систему «памятью» против ранее встреченных патогенов. Т-клетки памяти могут быть CD4 + или CD8 + и обычно экспрессируют CD45RO .

Подтипы Т-клеток памяти:

  • Т-клетки центральной памяти (Т- CM- клетки) экспрессируют CD45RO, CC-хемокиновый рецептор типа 7 (CCR7) и L-селектин (CD62L). Т-клетки центральной памяти также имеют среднюю или высокую экспрессию CD44 . Эта субпопуляция памяти обычно находится в лимфатических узлах и периферическом кровообращении. (Примечание. Экспрессия CD44 обычно используется для отличия наивных мышей от Т-клеток памяти).
  • Эффекторные Т-клетки памяти (Т- ЕМ- клетки и Т- ЕМРА- клетки) экспрессируют CD45RO, но не имеют экспрессии CCR7 и L-селектина . Они также имеют среднюю или высокую экспрессию CD44 . Эти Т-клетки памяти лишены рецепторов, возвращающих к лимфатическим узлам, и поэтому они обнаруживаются в периферическом кровообращении и тканях. T EMRA обозначает терминально дифференцированные эффекторные клетки памяти, повторно экспрессирующие CD45RA, который является маркером, обычно обнаруживаемым на наивных Т-клетках.
  • Резидентные Т-клетки памяти (T RM ) занимают ткани (кожу, легкие и т. Д.) Без рециркуляции. Одним из маркеров клеточной поверхности, который был связан с T RM, является внутренний αeβ7, также известный как CD103.
  • Т-клетки виртуальной памяти отличаются от других подмножеств памяти тем, что они не возникают после сильного события клональной экспансии. Таким образом, хотя эта популяция в целом многочисленна в периферическом кровообращении, отдельные клоны Т-клеток виртуальной памяти располагаются на относительно низких частотах. Одна из теорий состоит в том, что гомеостатическая пролиферация дает начало этой популяции Т-клеток. Хотя Т-клетки виртуальной памяти CD8 были описаны первыми, теперь известно, что клетки виртуальной памяти CD4 также существуют.

Регуляторные CD4 + Т-клетки

Регуляторные Т-клетки имеют решающее значение для поддержания иммунологической толерантности . Их основная роль заключается в отключении опосредованного Т-клетками иммунитета к концу иммунной реакции и в подавлении аутореактивных Т-клеток, которые избежали процесса негативного отбора в тимусе.

Два основных класса CD4 + Т рег клеток были описаны - FOXP3 + Т рег клеток и FOXP3 - Т рег клеток.

Регуляторные Т-клетки могут развиваться либо во время нормального развития в тимусе, и тогда они известны как Treg-клетки тимуса, либо могут индуцироваться периферически и называются Treg-клетками периферического происхождения. Эти два подмножества ранее назывались «естественным» и «адаптивным» (или «индуцированным») соответственно. Обе подгруппы требуют экспрессии фактора транскрипции FOXP3, который можно использовать для идентификации клеток. Мутации гена FOXP3 могут предотвращать развитие регуляторных Т-клеток, вызывая фатальное аутоиммунное заболевание IPEX .

Некоторые другие типы Т-клеток обладают подавляющей активностью, но не экспрессируют FOXP3 конститутивно. К ним относятся клетки Tr1 и Th3 , которые, как считается, возникают во время иммунного ответа и действуют, производя супрессивные молекулы. Клетки Tr1 связаны с IL-10, а клетки Th3 связаны с TGF-бета . Недавно в этот список были добавлены клетки Treg17 .

Врожденные Т-клетки

Врожденные Т-клетки или нетрадиционные Т-клетки представляют собой некоторые подмножества Т-клеток, которые по-разному ведут себя в отношении иммунитета. Они запускают быстрые иммунные ответы, независимо от экспрессии главного комплекса гистосовместимости (MHC), в отличие от своих обычных аналогов (CD4 T-хелперные клетки и CD8 цитотоксические T-клетки), которые зависят от распознавания пептидных антигенов в контексте молекулы MHC. В целом, существует три большие популяции нетрадиционных Т-клеток: NKT-клетки, MAIT-клетки и гаммадельта-Т-клетки. Теперь их функциональная роль уже хорошо известна в контексте инфекций и рака. Кроме того, эти подмножества Т-клеток используются во многих средствах лечения злокачественных новообразований, например, лейкемии.

Природные Т-клетки-киллеры

Природные Т-клетки-киллеры (NKT-клетки - не путать с естественными клетками -киллерами врожденной иммунной системы) соединяют адаптивную иммунную систему с врожденной иммунной системой . В отличие от обычных T-клеток, которые распознают белковые пептидные антигены, представленные молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC), NKT-клетки распознают гликолипидные антигены, представленные CD1d . После активации эти клетки могут выполнять функции, приписываемые как вспомогательным, так и цитотоксическим Т-клеткам: производство цитокинов и высвобождение цитолитических / убивающих клетки молекул. Они также способны распознавать и устранять некоторые опухолевые клетки и клетки, инфицированные вирусами герпеса.

Связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки

Связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (MAIT) обладают врожденными эффекторными качествами. У человека клетки MAIT обнаруживаются в крови, печени, легких и слизистой оболочке , защищая от микробной активности и инфекции. МНС класса I -как белок, MR1 , отвечает за представление бактериально производства витамина B метаболитов в Mait клеток. После презентации чужеродного антигена MR1 клетки MAIT секретируют провоспалительные цитокины и способны лизировать бактериально инфицированные клетки. Клетки MAIT также могут быть активированы посредством MR1-независимой передачи сигналов. Помимо функций, подобных врожденным, это подмножество Т-клеток поддерживает адаптивный иммунный ответ и обладает фенотипом, подобным памяти. Кроме того, считается, что клетки MAIT играют роль в аутоиммунных заболеваниях , таких как рассеянный склероз , артрит и воспалительное заболевание кишечника , хотя окончательные доказательства еще не опубликованы.

Гамма-дельта-Т-клетки

Гамма-дельта Т-клетки (γδ Т-клетки) представляют собой небольшое подмножество Т-клеток, которые обладают γδ TCR, а не αβ TCR на поверхности клетки. Большинство Т-клеток экспрессируют цепи αβ TCR. Эта группа Т-клеток гораздо реже встречается у людей и мышей (около 2% от общего количества Т-клеток) и обнаруживается в основном в слизистой оболочке кишечника , в популяции интраэпителиальных лимфоцитов . У кроликов, овец и кур количество γδ Т-клеток может достигать 60% от общего количества Т-клеток. Антигенные молекулы, активирующие γδ Т-клетки, по большей части неизвестны. Однако γδ Т-клетки не ограничиваются MHC и, по-видимому, способны распознавать целые белки, а не требовать, чтобы пептиды представлялись молекулами MHC на APC . Некоторые мышиные γδ Т-клетки распознают молекулы MHC класса IB. Человеческие γδ Т-клетки, которые используют фрагменты генов Vγ9 и Vδ2, составляют основную популяцию γδ Т-клеток в периферической крови и уникальны тем, что они специфически и быстро реагируют на набор непептидных фосфорилированных изопреноидных предшественников, вместе называемых фосфоантигенами , которые продуцируются практически все живые клетки. Наиболее распространенными фосфоантигенами из клеток животных и человека (включая раковые клетки) являются изопентенилпирофосфат (IPP) и его изомер диметилаллилпирофосфат (DMPP). Многие микробы производят высокоактивное соединение гидрокси-DMAPP ( HMB-PP ) и соответствующие мононуклеотидные конъюгаты в дополнение к IPP и DMAPP. Клетки растений продуцируют оба типа фосфоантигенов. Лекарства, активирующие человеческие Т-клетки Vγ9 / Vδ2, содержат синтетические фосфоантигены и аминобисфосфонаты , которые активируют эндогенный IPP / DMAPP.

Активация

Путь активации Т-лимфоцитов: Т-клетки вносят вклад в иммунную защиту двумя основными способами; некоторые направляют и регулируют иммунные ответы; другие напрямую атакуют инфицированные или раковые клетки.

Активация CD4 + Т-клеток происходит за счет одновременного взаимодействия Т-клеточного рецептора и костимулирующей молекулы (например, CD28 или ICOS ) на Т-клетке пептидом главного комплекса гистосовместимости (MHCII) и костимулирующими молекулами на APC. Оба необходимы для выработки эффективного иммунного ответа; в отсутствие костимуляции одна только передача сигналов Т-клеточного рецептора приводит к анергии . Сигнальные пути ниже костимулирующих молекул обычно включают путь PI3K, генерирующий PIP3 на плазматической мембране и рекрутирующий PH-домен, содержащий сигнальные молекулы, такие как PDK1 , которые необходимы для активации PKC-θ и возможной продукции IL-2 . Оптимальный ответ CD8 + Т-клеток зависит от передачи сигналов CD4 + . Клетки CD4 + полезны для начальной антигенной активации наивных Т-лимфоцитов CD8 и поддержания CD8 + Т-клеток памяти после острой инфекции. Следовательно, активация CD4 + Т-клеток может способствовать действию CD8 + Т-клеток.

Первый сигнал обеспечивается связыванием рецептора Т-клетки с его родственным пептидом, представленным на MHCII на APC. MHCII ограничен так называемыми профессиональными антигенпрезентирующими клетками , такими как дендритные клетки, В-клетки и макрофаги, и это лишь некоторые из них. Пептиды, представленные CD8 + Т-клеткам молекулами MHC класса I, имеют длину 8-13 аминокислот; пептиды, представленные клеткам CD4 + молекулами MHC класса II, длиннее, обычно 12-25 аминокислот в длину, поскольку концы связывающей щели молекулы MHC класса II открыты.

Второй сигнал исходит от костимуляции, при которой поверхностные рецепторы на APC индуцируются относительно небольшим количеством стимулов, обычно продуктов патогенов, но иногда продуктов распада клеток, таких как некротические тела или белки теплового шока . Единственный костимуляторный рецептор, конститутивно экспрессируемый наивными Т-клетками, - это CD28, поэтому костимуляция для этих клеток происходит от белков CD80 и CD86 , которые вместе составляют белок B7 (B7.1 и B7.2, соответственно) на APC. Другие рецепторы экспрессируются при активации Т-клеток, такие как OX40 и ICOS, но их экспрессия в значительной степени зависит от CD28. Второй сигнал дает разрешение Т-клетке реагировать на антиген. Без него Т-клетка становится анергической , и ей становится труднее активироваться в будущем. Этот механизм предотвращает неадекватные реакции на себя, поскольку самопептиды обычно не проявляются при подходящей костимуляции. После того, как Т-клетка была соответствующим образом активирована (т.е. получила сигнал один и сигнал два), она изменяет экспрессию различных белков на своей клеточной поверхности. Маркеры активации Т-клеток включают CD69, CD71 и CD25 (также маркер для Treg-клеток) и HLA-DR (маркер активации Т-клеток человека). Экспрессия CTLA-4 также повышается на активированных Т-клетках, которые, в свою очередь, опережают CD28 за связывание с белками B7. Это механизм контрольной точки для предотвращения чрезмерной активации Т-лимфоцитов. Активированные Т-клетки также изменяют свой профиль гликозилирования клеточной поверхности.

Т - клеточный рецептор существует в виде комплекса из нескольких белков. Фактический рецептор Т-клеток состоит из двух отдельных пептидных цепей, которые продуцируются независимыми генами альфа- и бета-рецепторов Т-клеток ( TCRα и TCRβ ). Другими белками в комплексе являются белки CD3 : гетеродимеры CD3εγ и CD3εδ и, что наиболее важно, гомодимер CD3ζ, который имеет всего шесть мотивов ITAM . Мотивы ITAM на CD3ζ могут фосфорилироваться Lck и, в свою очередь, рекрутировать ZAP-70 . Lck и / или ZAP-70 могут также фосфорилировать тирозины на многих других молекулах, не в последнюю очередь на CD28, LAT и SLP-76 , что делает возможной агрегацию сигнальных комплексов вокруг этих белков.

Фосфорилированный LAT привлекает SLP-76 к мембране, откуда он затем может вводить PLC-γ , VAV1 , Itk и, возможно, PI3K . PLC-γ расщепляет PI (4,5) P2 на внутренней створке мембраны с образованием активных посредников диацилглицерин ( DAG ), инозитол-1,4,5-трифосфат ( IP3 ); PI3K также действует на PIP2, фосфорилируя его с образованием фосфатидлинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3). DAG связывает и активирует некоторые PKC. Наиболее важным в Т-клетках является PKC-θ, критический для активации факторов транскрипции NF-κB и AP-1. IP3 высвобождается из мембраны с помощью PLC-γ и быстро диффундирует, чтобы активировать рецепторы кальциевых каналов на ER , что вызывает высвобождение кальция в цитозоль. Низкий уровень кальция в эндоплазматическом ретикулуме вызывает кластеризацию STIM1 на мембране ER и приводит к активации каналов CRAC клеточной мембраны, что позволяет дополнительному кальцию поступать в цитозоль из внеклеточного пространства. Этот агрегированный цитозольный кальций связывает кальмодулин, который затем может активировать кальциневрин . Кальциневрин, в свою очередь, активирует NFAT , который затем перемещается в ядро. NFAT представляет собой фактор транскрипции, который активирует транскрипцию плейотропного набора генов, в первую очередь IL-2, цитокина, который способствует длительной пролиферации активированных Т-клеток.

PLC-γ также может инициировать путь NF-κB . DAG активирует PKC-θ, который затем фосфорилирует CARMA1, заставляя его разворачиваться и функционировать как каркас. Цитозольные домены связывают адаптер BCL10 через домены CARD (домены активации и рекрутирования каспаз ); это затем связывает TRAF6, который убиквитинируется по K63. Эта форма убиквитинирования не приводит к деградации целевых белков. Скорее, он служит для набора NEMO, IKKα и -β и TAB1-2 / TAK1. TAK 1 фосфорилирует IKK-β, который затем фосфорилирует IκB, обеспечивая убиквитинирование K48: приводит к протеасомной деградации. Затем Rel A и p50 могут проникать в ядро ​​и связывать ответный элемент NF-κB. Это в сочетании с передачей сигналов NFAT обеспечивает полную активацию гена IL-2.

Хотя в большинстве случаев активация зависит от распознавания антигена TCR, описаны альтернативные пути активации. Например, было показано, что цитотоксические Т-клетки активируются под действием других Т-лимфоцитов CD8, что приводит к толеризации последних.

Весной 2014 года эксперимент по активации Т-клеток в космосе (TCAS) был запущен на Международной космической станции в рамках миссии SpaceX CRS-3 для изучения того, как «на недостатки иммунной системы человека влияет микрогравитация».

Активация Т-клеток регулируется активными формами кислорода .

Дискриминация антигена

Уникальной особенностью Т-клеток является их способность различать здоровые и аномальные (например, инфицированные или раковые) клетки в организме. Здоровые клетки обычно экспрессируют большое количество собственных pMHC на своей клеточной поверхности, и хотя рецептор Т-клеточного антигена может взаимодействовать по крайней мере с подмножеством этих собственных pMHC, Т-клетка обычно игнорирует эти здоровые клетки. Однако, когда эти же самые клетки содержат даже незначительные количества pMHC, происходящего от патогена, Т-клетки могут активироваться и инициировать иммунные ответы. Способность Т-клеток игнорировать здоровые клетки, но реагировать, когда эти же клетки содержат pMHC, полученную от патогена (или рака), известна как дискриминация антигена. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса, противоречивы.

Клиническое значение

Дефицит

Причины дефицита Т-клеток включают лимфоцитопению Т-клеток и / или дефекты функции отдельных Т-клеток. Полная недостаточность функции Т-клеток может быть результатом наследственных состояний, таких как тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), синдром Оменна и гипоплазия хрящей и волос . Причины частичной недостаточности функции Т-клеток включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и наследственные состояния, такие как синдром ДиДжорджи (DGS), синдромы хромосомного разрыва (CBS) и комбинированные нарушения В-клеток и Т-клеток, такие как атаксия-телеангиэктазия (AT ) и синдром Вискотта – Олдрича (WAS).

Основными патогенами, вызывающими дефицит Т-клеток, являются внутриклеточные патогены , включая вирус простого герпеса , Mycobacterium и Listeria . Кроме того, грибковые инфекции также более распространены и серьезны при дефиците Т-клеток.

Рак

Рак Т-клеток называется Т-клеточной лимфомой , и на его долю приходится, возможно, один из десяти случаев неходжкинской лимфомы . Основными формами Т-клеточной лимфомы являются:

Истощение

Истощение Т-лимфоцитов - это состояние дисфункциональных Т-лимфоцитов. Он характеризуется прогрессирующей потерей функции, изменениями транскрипционных профилей и устойчивой экспрессией ингибирующих рецепторов. Сначала клетки теряют способность продуцировать IL-2 и TNFα, а затем теряют высокую пролиферативную способность и цитотоксический потенциал, что в конечном итоге приводит к их делеции. Истощенные Т-клетки обычно указывают на более высокие уровни CD43 , CD69 и ингибирующих рецепторов в сочетании с более низкой экспрессией CD62L и CD127 . Истощение может развиться при хронических инфекциях, сепсисе и раке. Истощенные Т-клетки сохраняют свое функциональное истощение даже после многократного воздействия антигена.

При хронической инфекции и сепсисе

Истощение Т-клеток может быть вызвано несколькими факторами, такими как постоянное воздействие антигена и отсутствие помощи Т-лимфоцитов CD4. Воздействие антигена также влияет на течение истощения, поскольку более длительное время воздействия и более высокая вирусная нагрузка увеличивают тяжесть истощения Т-клеток. Для установления истощения необходимо воздействие как минимум 2–4 недели. Другим фактором, способным вызвать истощение, являются ингибирующие рецепторы, включая белок 1 программируемой клеточной смерти (PD1), CTLA-4 , белок-3 Т-клеточной мембраны (TIM3) и белок гена 3 активации лимфоцитов (LAG3). Растворимые молекулы, такие как цитокины IL-10 или TGF-β , также способны вызывать истощение. Последними известными факторами, которые могут играть роль в истощении Т-клеток, являются регуляторные клетки. Treg- клетки могут быть источником IL-10 и TGF-β, и поэтому они могут играть роль в истощении Т-клеток. Более того, истощение Т-лимфоцитов восстанавливается после истощения Т-рег-клеток и блокады PD1. Истощение Т-клеток также может произойти во время сепсиса в результате цитокинового шторма. Позже, после первичного заражения, противовоспалительные цитокины и проапоптотические белки вступают во владение, чтобы защитить организм от повреждений. Сепсис также несет в себе высокую антигенную нагрузку и воспаление. На этой стадии сепсиса истощение Т-лимфоцитов увеличивается. В настоящее время проводятся исследования, направленные на использование блокад ингибиторных рецепторов при лечении сепсиса.

Во время трансплантации

В то время как во время инфекции истощение Т-клеток может развиться после стойкого воздействия антигена после трансплантации трансплантата, аналогичная ситуация возникает с присутствием аллоантигена. Было показано, что ответ Т-клеток снижается со временем после трансплантации почки. Эти данные предполагают, что истощение Т-клеток играет важную роль в толерантности трансплантата, главным образом, за счет истощения аллореактивных Т-лимфоцитов CD8. Несколько исследований показали положительное влияние хронической инфекции на прием трансплантата и его долгосрочное выживание, частично опосредованное истощением Т-клеток. Было также показано, что истощение Т-клеток реципиента обеспечивает достаточные условия для переноса NK-клеток . Хотя есть данные, показывающие, что индукция истощения Т-клеток может быть полезной для трансплантации, она также имеет недостатки, среди которых можно отметить повышенное количество инфекций и риск развития опухоли.

Во время рака

Во время рака истощение Т-клеток играет роль в защите опухоли. Согласно исследованиям, некоторые связанные с раком клетки, а также сами опухолевые клетки могут активно вызывать истощение Т-клеток в месте опухоли. Истощение Т-клеток также может играть роль в рецидивах рака, как было показано на лейкемии. Некоторые исследования показали, что можно предсказать рецидив лейкемии на основе экспрессии Т-клетками ингибирующих рецепторов PD-1 и TIM-3. Многие эксперименты и клинические испытания были сосредоточены на блокаторах иммунных контрольных точек в терапии рака, при этом некоторые из них были одобрены в качестве эффективных методов лечения, которые в настоящее время используются в клинической практике. Тормозящие рецепторы, на которые нацелены эти медицинские процедуры, жизненно важны для истощения Т-клеток, и их блокирование может обратить эти изменения вспять.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки