Ингибитор активатора плазминогена-1 - Plasminogen activator inhibitor-1
Ингибитора-1 активатора плазминогена (ИАП-1) , также известный как эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена или серпинов E1 представляет собой белок , который у человека кодируется SERPINE1 гена . Повышенный PAI-1 является фактором риска тромбоза и атеросклероза.
PAI-1 представляет собой ингибитор сериновой протеазы ( серпин ), который действует как основной ингибитор тканевого активатора плазминогена (tPA) и урокиназы (uPA), активаторов плазминогена и, следовательно, фибринолиза (физиологического разрушения сгустков крови ). Это белок- ингибитор сериновой протеазы (серпин) (SERPINE1).
Другой PAI, ингибитор активатора плазминогена-2 (PAI-2) секретируется плацентой и присутствует в значительных количествах только во время беременности . Кроме того, нексин протеазы действует как ингибитор tPA и урокиназы. Однако PAI-1 является основным ингибитором активаторов плазминогена.
Генетика
ИАП-1 ген является SERPINE1 , расположенный на хромосоме 7 (7q21.3-Q22). В промоторной области существует общий полиморфизм, известный как 4G / 5G. Аллель 5G немного менее транскрипционно активен, чем 4G.
Функция
Основная функция PAI-1 заключается в ингибировании активатора плазминогена урокиназы (uPA), фермента, ответственного за расщепление плазминогена с образованием плазмина . Плазмин опосредует деградацию внеклеточного матрикса либо сам по себе, либо в сочетании с матриксными металлопротеиназами. В этом сценарии PAI-1 ингибирует uPA через связывание с активным сайтом, предотвращая образование плазмина. Дополнительное ингибирование опосредуется связыванием PAI-1 с рецепторным комплексом uPA / uPA, что приводит к деградации последнего. Таким образом, можно сказать, что PAI ингибирует сериновые протеазы tPA и uPA / урокиназу и, следовательно, является ингибитором фибринолиза , физиологического процесса, разрушающего тромбы. Кроме того, PAI-1 подавляет активность матриксных металлопротеиназ, которые играют решающую роль в инвазии злокачественных клеток через базальную пластинку .
PAI-1 в основном продуцируется эндотелием (клетками, выстилающими кровеносные сосуды ), но также секретируется другими типами тканей, такими как жировая ткань .
Роль в болезни
Сообщалось о врожденном дефиците PAI-1; поскольку фибринолиз не подавляется в достаточной степени, это приводит к геморрагическому диатезу (склонности к кровотечениям).
PAI-1 присутствует в повышенных количествах при различных болезненных состояниях (например, при ряде форм рака ), а также при ожирении и метаболическом синдроме . Это было связано с учащением случаев тромбоза у пациентов с этими состояниями.
При воспалительных состояниях, при которых фибрин откладывается в тканях, PAI-1, по-видимому, играет значительную роль в прогрессировании фиброза (патологическое образование соединительной ткани ). Предположительно, более низкие уровни PAI приведут к меньшему подавлению фибринолиза и, наоборот, к более быстрой деградации фибрина.
Ангиотензин II увеличивает синтез ингибитора активатора плазминогена-1, поэтому он ускоряет развитие атеросклероза .
Фармакология
- Типлакстинин (PAI-039) представляет собой низкомолекулярный ингибитор, который изучается для использования в ослаблении ремоделирования кровеносных сосудов в результате артериальной гипертензии и активации ренин-ангиотензиновой системы .
- Аннонацинон - это природный ингибитор PAI-1, обнаруженный в растениях семейства Annonaceae .
Взаимодействия
Было показано, что ингибитор-1 активатора плазминогена взаимодействует с ORM1 .
Рекомендации
дальнейшее чтение
- Мимуро Дж (май 1991 г.). «[Ингибитор активатора плазминогена типа 1: его роль в биологических реакциях]». [Ринсё Кецуэки] Японский журнал клинической гематологии . 32 (5): 487–9. PMID 1870265 .
- Биндер Б.Р., Христос Г., Грубер Ф., Грубич Н., Хуфнагл П., Кребс М., Михали Дж., Прагер Г.В. (апрель 2002 г.). «Ингибитор активатора плазминогена 1: физиологические и патофизиологические роли». Новости физиологических наук . 17 : 56–61. PMID 11909993 .
- Эдди А.А. (август 2002 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-1 и почки». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 283 (2): F209–20. DOI : 10,1152 / ajprenal.00032.2002 . PMID 12110504 .
- Ван Дж, Ли Дж, Лю Цюй (август 2005 г.). «Связь между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Neurosci. Lett . 384 (3): 305–9. DOI : 10.1016 / j.neulet.2005.04.090 . PMID 15916851 . S2CID 22979258 .
- Шрок Ф, Арройо де Прада Н, Сперл С, Шмитт М, Виктор М (2003). «Взаимодействие ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) с витронектином (Vn): картирование сайтов связывания на PAI-1 и Vn». Биологическая химия . 383 (7–8): 1143–9. DOI : 10.1515 / BC.2002.125 . PMID 12437099 . S2CID 37813055 .
- Гилс А., Деклерк П.Дж. (март 2004 г.). «Структурная основа патофизиологической значимости PAI-I при сердечно-сосудистых заболеваниях и разработка потенциальных ингибиторов PAI-I». Тромбоз и гемостаз . 91 (3): 425–37. DOI : 10.1160 / TH03-12-0764 . PMID 14983217 .
- Durand MK, Bødker JS, Christensen A., Dupont DM, Hansen M, Jensen JK, Kjelgaard S, Mathiasen L, Pedersen KE, Skeldal S, Wind T., Andreasen PA (март 2004 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-I и рост опухоли, инвазия и метастазирование». Тромбоз и гемостаз . 91 (3): 438–49. DOI : 10.1160 / TH03-12-0784 . PMID 14983218 .
- Харбек Н., Кейтс Р.Э., Гаугер К., Виллемс А., Кихле М., Магдолен В., Шмитт М. (март 2004 г.). «Активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) и его ингибитор PAI-I: новые опухолевые факторы с высоким прогностическим и прогностическим эффектом при раке груди». Тромбоз и гемостаз . 91 (3): 450–6. DOI : 10.1160 / TH03-12-0798 . PMID 14983219 .
- Хертиг А., Рондо Е. (январь 2004 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 1: две стороны одной медали». Текущее мнение в нефрологии и гипертонии . 13 (1): 39–44. DOI : 10.1097 / 00041552-200401000-00006 . PMID 15090858 . S2CID 30785986 .
- Хукстра Т., Гелейнсе Дж. М., Схоутен Э. Г., Клуфт С. (май 2004 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 1: его детерминанты в плазме и связь с сердечно-сосудистым риском». Тромбоз и гемостаз . 91 (5): 861–72. DOI : 10.1160 / TH03-08-0546 . PMID 15116245 .
- Lijnen HR (январь 2005 г.). «Плейотропные функции ингибитора активатора плазминогена-1» . Журнал тромбоза и гемостаза . 3 (1): 35–45. DOI : 10.1111 / j.1538-7836.2004.00827.x . PMID 15634264 . S2CID 37085650 .
- Де Тэе Б., Смит Л. Х., Воган Д. Э. (апрель 2005 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-1: общий знаменатель ожирения, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний». Текущее мнение в фармакологии . 5 (2): 149–54. DOI : 10.1016 / j.coph.2005.01.007 . PMID 15780823 .
- Деллас С., Loskutoff DJ (апрель 2005 г.). «Исторический анализ PAI-1 от его открытия до его потенциальной роли в подвижности клеток и болезнях». Тромбоз и гемостаз . 93 (4): 631–40. DOI : 10.1160 / TH05-01-0033 . PMID 15841306 .
- Кёнсген Д., Мустеа А., Лихтенеггер В., Сехули Дж. (Июнь 2005 г.). «[Роль PAI-1 в гинекологических злокачественных новообразованиях]». Zentralblatt für Gynäkologie . 127 (3): 125–31. DOI : 10,1055 / с-2005-836407 . PMID 15915389 .
- Hermans PW, Hazelzet JA (ноябрь 2005 г.). «Полиморфизм гена типа 1 ингибитора активатора плазминогена и сепсис» . Клинические инфекционные болезни . 41 Дополнение 7: S453–8. DOI : 10.1086 / 431996 . PMID 16237647 .
- Alessi MC, Poggi M, Juhan-Vague I (июнь 2007 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-1, жировая ткань и инсулинорезистентность». Текущее мнение в липидологии . 18 (3): 240–5. DOI : 10.1097 / MOL.0b013e32814e6d29 . PMID 17495595 . S2CID 27667588 .
внешние ссылки
- Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: I04.020
- Плазминоген + активатор + ингибитор + 1 по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P05121 (ингибитор 1 активатора плазминогена) в PDBe-KB .