Даптомицин - Daptomycin

Даптомицин
Даптомицин Болл и др. Svg
Клинические данные
Торговые наименования Кубицин, Кубицин РФ
Другие имена LY 146032
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		 Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность н / д
Связывание с белками 90–95%
Метаболизм Почечный (спекулятивный)
Ликвидация Период полураспада 7–11 часов (до 28 часов при почечной недостаточности)
Экскреция Почечный (78%; в основном в неизмененном виде); фекалии (5,7%)
Идентификаторы
  • N -Decanoyl- л -tryptophyl- л -asparaginyl- л -aspartyl- л -threonylglycyl- л -ornithyl- л -aspartyl- D -аланил- L -aspartylglycyl- D -seryl- трео -3-метил - L -glutamyl- 3-антранилоил- L- аланин [egr] 1- лактон
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.116.065 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 72 H 101 N 17 O 26
Молярная масса 1 620 0,693  г · моль -1
  • InChI = 1S / C72H101N17O26 / c1-5-6-7-8-9-10-11-22-53 (93) 81-44 (25-38-31-76-42-20-15-13-17- 39 (38) 42) 66 (108) 84-45 (27-52 (75) 92) 67 (109) 86-48 (30-59 (102) 103) 68 (110) 89-61-37 (4) 115-72 (114) 49 (26-51 (91) 40-18-12-14-19-41 (40) 74) 87-71 (113) 60 (35 (2) 24-56 (96) 97) 88-69 (111) 50 (34-90) 82-55 (95) 32-77-63 (105) 46 (28-57 (98) 99) 83-62 (104) 36 (3) 79-65 ( 107) 47 (29-58 (100) 101) 85-64 (106) 43 (21-16-23-73) 80-54 (94) 33-78-70 (61) 112 / ч12-15,17- 20,31,35-37,43-50,60-61,76,90H, 5-11,16,21-30,32-34,73-74H2,1-4H3, (H2,75,92) ( H, 77,105) (H, 78,112) (H, 79,107) (H, 80,94) (H, 81,93) (H, 82,95) (H, 83,104) (H, 84,108) (H, 85,106) (H, 86,109) (H, 87,113) (H, 88,111) (H, 89,110) (H, 96,97) (H, 98,99) (H, 100,101) (H, 102,103) / t35-, 36- , 37-, 43 +, 44 +, 45 +, 46 +, 47 +, 48 +, 49 +, 50-, 60 +, 61 + / m1 / s1 -> ☒N
  • Ключ: DOAKLVKFURWEDJ-RWDRXURGSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  
Даптомицин
Механизм действия даптомицина.jpg
1. Даптомицин связывается и внедряется в клеточную мембрану. 2. Он накапливается в мембране. 3. Он изменяет форму мембраны, образуя отверстие, позволяющее ионам легко входить и выходить из клетки.
Идентификаторы
Условное обозначение N / A
TCDB 1.D.15
OPM суперсемейство 163
Белок OPM 1т5н

Даптомицин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Cubicin , представляет собой липопептидный антибиотик, используемый для лечения системных и опасных для жизни инфекций, вызванных грамположительными организмами. Это природное соединение, содержащееся в почвенном сапротрофе Streptomyces roseosporus . Его особый механизм действия делает его полезным при лечении инфекций, вызванных множественными лекарственно-устойчивыми бактериями.

Даптомицин был исключен из Списка основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения в 2019 году. Всемирная организация здравоохранения классифицирует даптомицин как критически важный для медицины человека.

Медицинское использование

Даптомицин показан для использования у взрослых в США при инфекциях кожи и кожных структур, вызванных грамположительными инфекциями, бактериемией, вызванной S. aureus , и правосторонним эндокардитом, вызванным S. aureus . Он активно связывается с легочным сурфактантом , поэтому не может использоваться при лечении пневмонии. Кажется, есть разница в использовании даптомицина при гематогенной пневмонии.

Побочные эффекты

Общие нежелательные лекарственные реакции, связанные с терапией даптомицином, включают:

Менее распространенные, но серьезные нежелательные явления, о которых сообщается в литературе, включают:

Также сообщалось о миопатии и рабдомиолизе у пациентов, одновременно принимающих статины , но неизвестно, полностью ли это связано со статинами или даптомицин усиливает этот эффект. Из-за ограниченности доступных данных производитель рекомендует временно отменить статины, пока пациент получает терапию даптомицином. Уровни креатинкиназы обычно проверяются регулярно, пока люди проходят терапию даптомицином.

В июле 2010 года FDA выпустило предупреждение о том, что даптомицин может вызывать опасную для жизни эозинофильную пневмонию . FDA заявило, что выявило семь подтвержденных случаев эозинофильной пневмонии в период с 2004 по 2010 год и еще 36 возможных случаев. Все семь подтвержденных жертв были старше 60 лет, и симптомы появились в течение двух недель после начала терапии.

Фармакология

Механизм действия

Даптомицин обладает особым механизмом действия, нарушая многие аспекты функции мембран бактериальных клеток . Он вставляется в клеточную мембрану фосфатидилглицерин- зависимым образом, где затем агрегируется. Агрегация даптомицина изменяет кривизну мембраны, что создает отверстия, через которые проходят ионы. Это вызывает быструю деполяризацию , что приводит к потере мембранного потенциала, что приводит к ингибированию синтеза белка , ДНК и РНК , что приводит к гибели бактериальных клеток.

Было высказано предположение, что образование сферических мицелл даптомицином может влиять на механизм действия.

Микробиология

Даптомицин обладает бактерицидным действием только в отношении грамположительных бактерий. Он доказал свою активность in vitro в отношении энтерококков (включая устойчивые к гликопептидам энтерококки (GRE)), стафилококков (включая устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus ), стрептококков , коринебактерий и устойчивых Borrelia burgdorferi в стационарной фазе .

Устойчивость к даптомицину

Устойчивость к даптомицину по-прежнему встречается редко, но все чаще регистрируется в GRE, начиная с Кореи в 2005 г., в Европе в 2010 г., на Тайване в 2011 г. и в США, где с 2007 по 2011 г. было зарегистрировано девять случаев. пять из шести случаев, когда они лечились. Механизм сопротивления неизвестен. Было обнаружено, что штамм Paenibacillus возрастом четыре миллиона лет, выделенный из образцов почвы в пещере Лечугилла, обладает естественной устойчивостью к даптомицину.

Эффективность

Было показано, что даптомицин не уступает стандартным методам лечения ( нафциллин , оксациллин , флуклоксациллин или ванкомицин ) в лечении бактериемии и правостороннего эндокардита, вызванных S. aureus . В исследовании, проведенном в Детройте, штат Мичиган, сравнивали 53 пациента, получавших даптомицин с подозрением на инфекцию кожи или мягких тканей по поводу MRSA, и ванкомицин, показав более быстрое выздоровление (4 против 7 дней) с даптомицином.

В клинических испытаниях фазы III ограниченные данные показали, что даптомицин связан с плохими результатами у пациентов с левосторонним эндокардитом. Даптомицин не изучался у пациентов с эндокардитом или менингитом протезного клапана .

Биосинтез

Рисунки 1–7. Биосинтез даптомицина
Рисунок 8. Структуры липопептидных антибиотиков. Цвета выделяют позиции в даптомицине, которые были модифицированы с помощью генной инженерии, а также происхождение модулей или субъединиц из A54145 или кальций-зависимого антибиотика (CDA).
Рисунок 9. Комбинаторный биосинтез липопептидных антибиотиков, родственных даптомицину. Положение 8, которое обычно содержит D-Ala в даптомицине, было модифицировано заменами модулей, чтобы оно содержало D-Ser, D-Asn или D-Lys; позиция 11, которая, естественно, имеет D-Ser, была изменена заменами модулей на D-Ala или D-Asn; положение 12, которое обычно содержит 3-метил-L-Glu, было модифицировано путем делеции гена метилтрансферазы, чтобы он обладал L-Glu; положение 13, которое обычно содержит L-кинуренин (L-Kyn), было модифицировано заменами субъединиц, чтобы оно содержало L-Trp, L-Ile или L-Val; положение 1 обычно включает антеизо-ундеканоильную, изододеканоильную и антеизотридеканоильную ацильные группы жирного ряда. Все эти изменения комбинаторизированы.

Даптомицин - это циклический липопептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces roseosporus . Даптомицин состоит из 13 аминокислот, 10 из которых расположены циклически, а три - на экзоциклическом хвосте. В препарате существуют две небелковые аминокислоты: необычная аминокислота L-кинуренин (Kyn), известная только как даптомицин, и L-3-метилглутаминовая кислота (mGlu). N-конец экзоциклического остатка триптофана связан с декановой кислотой, жирной кислотой со средней длиной цепи (C10). Биосинтез инициируется связыванием декановой кислоты с N-концевым триптофаном с последующим связыванием оставшихся аминокислот с помощью механизмов нерибосомной пептидной синтетазы (NRPS). Наконец, происходит событие циклизации, которое катализируется ферментом тиоэстеразы, и обеспечивается последующее высвобождение липопептида.

NRPS, ответственный за синтез даптомицина, кодируется тремя перекрывающимися генами : dptA, dptBC и dptD . В dptE и dptF генов, непосредственно перед DPTA , вероятно, будет участвовать в инициации биосинтеза даптомицина путем связывания декановой кислоты с N-концевой Trp. Эти новые гены (dptE, dptF) соответствуют продуктам, которые, скорее всего, работают вместе с уникальным доменом конденсации для ацилирования первой аминокислоты (триптофана). Эти и другие новые гены ( dptI, dptJ ), как полагают, участвуют в поставке небелковых аминокислот L-3-метилглутаминовой кислоты и Kyn; они расположены рядом с генами NRPS.

Часть даптомицина, содержащая декановую кислоту, синтезируется механизмом синтазы жирных кислот (рис. 2). Посттрансляционная модификация апо-ацильного белка-носителя (ACP, тиоляция или Т-домен) ферментом фосфопантетеинилтрансферазой (PPTase) катализирует перенос гибкого фосфопантетеинового плеча от кофермента А к консервативному серину в ACP-домене через фосфодиэфирную связь. . Холо-АСР может обеспечивать тиол, на котором субстрат и ацильные цепи ковалентно связаны во время удлинения цепи. Два основных каталитических домена - это ацилтрансфераза (AT) и кетосинтаза (KS). АТ действует на субстрат малонил-КоА и передает ацильную группу тиолу домена АСР. Эта чистая транстиоляция является энергетически нейтральным шагом. Затем ацил-S-ACP транстиолируется в консервативный цистеин на KS; KS декарбоксилирует нижележащий малонил-S-ACP и образует β-кетоацил-S-ACP. Это служит подложкой для следующего цикла удлинения. Однако перед началом следующего цикла β-кетогруппа подвергается восстановлению до соответствующего спирта, катализируемому доменом кеторедуктазы, с последующей дегидратацией до олефина, катализируемой доменом дегидратазы, и, наконец, восстановлением до метилена, катализируемым доменом еноилредуктазы. Каждый каталитический цикл KS приводит к чистому добавлению двух атомов углерода. После еще трех итераций удлинения фермент тиоэстераза катализирует гидролиз и, таким образом, высвобождение свободной жирной кислоты C-10.

Для синтеза пептидной части даптомицина используется механизм NRPS. Биосинтетический аппарат системы NRPS состоит из многомодульных линий сборки ферментов, которые содержат по одному модулю для каждого включенного мономера аминокислоты. Внутри каждого модуля находятся каталитические домены, которые осуществляют удлинение растущей пептидильной цепи. Растущий пептид ковалентно связан с доменом тиолирования; здесь его называют белком-носителем пептидила, поскольку он переносит растущий пептид от одного каталитического домена к другому. Опять же, домен апо-Т должен быть примирован к домену голо-Т с помощью РРТазы, присоединяя гибкое плечо фосфопантетеина к консервативному остатку серина. Домен аденилирования выбирает аминокислотный мономер для включения и активирует карбоксилат с помощью АТФ с образованием аминоацил-АМФ. Затем домен A устанавливает аминоацильную группу на тиолате соседнего домена T. Домен конденсации (C) катализирует реакцию образования пептидной связи, которая вызывает удлинение цепи. Он соединяет вышележащий пептидил-ST с нижележащим аминоацил-ST (рис. 7). Удлинение цепи на один аминоацильный остаток и транслокация цепи в следующий Т-домен происходят согласованно. Порядок этих доменов - CAT. В некоторых случаях домен эпимеризации необходим в тех модулях, где мономеры L-аминокислоты должны быть включены и эпимеризованы в D-аминокислоты. Доменная организация в таких модулях - CATE.

Первый модуль имеет организацию CAT с тремя доменами; они часто встречаются на конвейерах, которые производят N-ацилированные пептиды. Первый домен C катализирует N-ацилирование инициирующей аминокислоты (триптофана), когда он установлен на T. Фермент аденилирования (Ad) катализирует конденсацию декановой кислоты и N-концевого триптофана, который включает декановую кислоту в растущий пептид. (Рисунок 3). Гены, ответственные за это событие связывания, - это dptE и dptF, которые расположены выше dptA, первого гена кластера биосинтетических генов даптомицина NRPS. Как только происходит связывание декановой кислоты с N-концевым остатком триптофана, начинается конденсация аминокислот, катализируемая NRPS.

Первые пять модулей NRPS кодируются геном dptA и катализируют конденсацию L-триптофана, D-аспарагина, L-аспартата, L-треонина и глицина соответственно (рис. 4). Модули 6-11, которые катализируют конденсацию L-орнитина, L-аспартата, D-аланина, L-аспартата, глицина и D-серина, кодируются для гена dptBC (рис. 5). dptD катализирует включение двух небелковых аминокислот, L-3-метилглутаминовой кислоты (mGlu) и Kyn, который до сих пор известен только даптомицину, в растущий пептид (рис. 6). Удлинение с помощью этих модулей NRPS в конечном итоге приводит к макроциклизации и высвобождению, при которых α-аминогруппа, а именно треонин, действует как внутренний нуклеофил во время циклизации с образованием 10-аминокислотного кольца (рис. 6). Терминальный модуль на сборочной линии NRPS имеет организацию CAT-TE. Домен тиоэстеразы катализирует обрыв цепи и высвобождение зрелого липопептида.

Молекулярная инженерия даптомицина, единственного на рынке кислотного липопептидного антибиотика на сегодняшний день (рис. 8), добилась многих успехов с момента его появления в клинической медицине в 2003 году. Это привлекательная цель для комбинаторного биосинтеза по многим причинам: производные второго поколения в настоящее время находятся в разработке. клиника развития; Streptomyces roseosporus , организм-продуцент даптомицина, поддается генетическим манипуляциям; кластер генов биосинтеза даптомицина был клонирован, секвенирован и экспрессирован в S. lividans ; механизм биосинтеза липопептидов может быть прерван вариациями природных предшественников, а также направленным на предшественник биосинтезом, делецией генов, генетическим обменом и обменом модулей; инструменты молекулярной инженерии были разработаны для облегчения экспрессии трех отдельных генов NRPS из трех разных участков хромосомы с использованием ermEp * для экспрессии двух генов из эктопических локусов; другие кластеры липопептидных генов, как родственные, так и не связанные с даптомицином, были клонированы и секвенированы, что позволило получить гены и модули, позволяющие генерировать гибридные молекулы; производные могут быть получены путем химико-ферментативного синтеза; и, наконец, усилия в области медицинской химии могут дополнительно модифицировать эти продукты молекулярной инженерии.

Новые производные даптомицина (фиг. 9) были первоначально получены путем замены третьей субъединицы NRPS ( dptD ) на концевые субъединицы из A54145 (фактор B1) или кальций-зависимых антибиотических путей для создания молекул, содержащих Trp13, Ile13 или Val13. dptD отвечает за включение в цепь предпоследней аминокислоты, 3-метилглутаминовой кислоты (3mGlu12), и последней аминокислоты, Kyn13. Этот обмен был осуществлен без создания сайтов стыковки между пептидами. Эти замены целых субъединиц были связаны с делецией гена Glu12-метилтрансферазы, с заменами модулей во внутридоменных линкерных сайтах на Ala8 и Ser11, а также с вариациями боковых цепей природных жирных кислот с образованием более 70 новых липопептидов в значительных количествах; большинство полученных липопептидов обладают сильной антибактериальной активностью. Некоторые из этих соединений обладают антибактериальной активностью in vitro, аналогичной даптомицину. Кроме того, один показал улучшенную активность против мутанта E. coli imp, который был дефектен по способности собирать присущий ему липополисахарид. Ряд этих соединений производился с выходами от 100 до 250 мг / л; это, конечно, открывает возможность для успешного увеличения масштабов с помощью методов ферментации. К настоящему времени исследован лишь небольшой процент возможных комбинаций аминокислот в пептидном ядре.

История

Даптомицин, первоначально обозначенный как LY 146032, был открыт исследователями Eli Lilly and Company в конце 1980-х годов. LY 146032 показал многообещающие результаты в фазе I / II клинических испытаний для лечения инфекции, вызванной грамположительными организмами. Lilly прекратила разработку, потому что терапия высокими дозами была связана с побочными эффектами на скелетные мышцы, включая миалгию и потенциальный миозит .

Права на LY 146032 были приобретены Cubist Pharmaceuticals в 1997 году, которая после одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в сентябре 2003 года для использования у людей старше 18 лет начала продавать препарат под торговой маркой Cubicin. Кубицин продается в ЕС и в некоторых других странах компанией Novartis после ее покупки у Chiron Corporation , предыдущего лицензиата.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки