Болезнь Канавана - Canavan disease

Болезнь Канавана
Другие имена Болезнь Канавана – ван Богэрта – Бертрана
Специальность Эндокринология , неврология Отредактируйте это в Викиданных

Болезнь Канавана , или болезнь Канавана-Ван-Богерта-Бертрана, представляет собой редкое и смертельное аутосомно- рецессивное дегенеративное заболевание, которое вызывает прогрессирующее повреждение нервных клеток и потерю белого вещества в головном мозге . Это одно из самых распространенных дегенеративных заболеваний головного мозга младенческого возраста. Это вызвано дефицитом фермента аминоацилазы 2 и является одним из группы генетических заболеваний, называемых лейкодистрофиями . Она характеризуется дегенерации миелина в фосфолипидный слой изоляции аксон в виде нейрона и связан с геном , расположенным на человеческой хромосоме 17.

Симптомы и признаки

Симптомы наиболее распространенной (и наиболее серьезной) формы болезни Канавана обычно проявляются в раннем младенчестве, обычно в возрасте от трех до шести месяцев. Затем болезнь Канавана быстро прогрессирует с этой стадии, с типичными случаями, включающими умственную отсталость , потерю ранее приобретенных двигательных навыков , трудности с кормлением, аномальный мышечный тонус (то есть начальную вялость - гипотонию, которая в конечном итоге может перерасти в спастичность ), плохой контроль головы и мегалоцефалия (аномально увеличенная голова). Также могут возникнуть паралич , слепота или судороги .

Существует гораздо менее распространенный вариант болезни Канавана, который, как правило, гораздо менее серьезен и включает в себя более позднее появление симптомов, которые часто бывают легкими и достаточно неспецифическими, чтобы их нельзя было распознать как проявление болезни Канавана. Этот вариант, по-видимому, не влияет на продолжительность жизни и обычно ограничивается незначительными случаями задержки развития речи и двигательных навыков.

Патофизиология

Болезнь Канавана имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .

Болезнь Канавана передается по аутосомно-рецессивному типу. Когда оба родителя являются носителями, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Семьям с двумя родителями-носителями рекомендуется генетическое консультирование и генетическое тестирование .

Болезнь Канавана вызывается дефектным геном ASPA , который отвечает за выработку фермента аспартоацилазы . Снижение активности аспартоацилазы предотвращает нормальный распад N- ацетиласпартата , при котором накопление N- ацетиласпартата или отсутствие его дальнейшего метаболизма препятствует росту миелиновой оболочки нервных волокон головного мозга. Миелиновая оболочка - это жировое покрытие, которое окружает нервные клетки и действует как изолятор , обеспечивая эффективную передачу нервных импульсов.

Диагностика

Диагноз неонатальной / младенческой болезни Канавана основывается на демонстрации очень высокой концентрации N-ацетиласпарагиновой кислоты (NAA) в моче. При легкой / ювенильной болезни Канавана NAA может быть только слегка повышенным; таким образом, диагноз основан на молекулярно-генетическом тестировании ASPA , гена, кодирующего фермент аспартоацилазу.

Уход

Неизвестно ни лекарство от болезни Канавана, ни стандартный курс лечения. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Физическая терапия может помочь улучшить моторику, а образовательные программы могут помочь улучшить коммуникативные навыки. Приступы лечат противоэпилептическими препаратами, а гастростомия используется для поддержания адекватного приема пищи и гидратации при наличии проблем с глотанием. Также в экспериментальном лечении используется цитрат лития . Когда человек болен болезнью Канавана, его или ее уровень N- ацетил аспартата хронически повышен. На генетической модели болезни Канавана на крысах было доказано, что цитрат лития способен значительно снижать уровни N-ацетил аспартата . При тестировании на человеке состояние субъекта изменилось в течение 2-недельного периода вымывания после прекращения приема лития.

Исследование выявило как пониженные уровни N- ацетиласпартата в исследуемых областях мозга, так и значения спектроскопии магнитного резонанса, которые более характерны для нормального развития и миелинизации. Эти данные свидетельствуют о том, что более крупное контролируемое испытание лития может быть оправдано в качестве поддерживающей терапии для детей с болезнью Канавана.

Результаты экспериментальных испытаний генной терапии, опубликованные в 2002 году, показали, что здоровый ген заменил дефектный, вызывающий болезнь Канавана. В испытаниях на людях, результаты которых были опубликованы в 2012 году, оказалось, что этот метод улучшил жизнь пациента без долгосрочных побочных эффектов в течение 5-летнего периода наблюдения.

Прогноз

Болезнь Канавана обычно приводит к смерти или развитию опасных для жизни состояний к десяти годам, хотя ожидаемая продолжительность жизни варьируется и сильно зависит от конкретных обстоятельств. С другой стороны, более легкие варианты заболевания не влияют на продолжительность жизни.

Распространенность

Хотя болезнь Канавана может возникать у представителей любой этнической группы, она чаще всего поражает людей восточноевропейского еврейского происхождения, и около одного из 40 (2,5%) лиц восточноевропейского ( ашкеназского ) еврейского происхождения является носителем.

История

Болезнь Канавана была впервые описана в 1931 году Миртеллой Канаван . В 1931 году она стала соавтором статьи, в которой обсуждалась ситуация с ребенком, который умер в возрасте 16 месяцев и у которого в мозгу было губчатое белое сечение. Канаван был первым, кто идентифицировал это дегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое позже было названо «болезнью Канавана».

Иск

Основная статья: Гринберг против исследовательского института детской больницы Майами

Открытие гена болезни Канавана и последующие события вызвали серьезные споры. В 1987 году Гринберги, семья с двумя детьми, пораженными болезнью Канавана, пожертвовали образцы тканей Рубену Маталону, исследователю из Чикагского университета, который искал ген Канавана. Он успешно идентифицировал этот ген в 1993 году и разработал тест для него, который позволит проводить дородовое (до рождения) консультирование пар, подверженных риску рождения ребенка с этим заболеванием. Некоторое время Фонд Канавана предлагал бесплатное генетическое тестирование с использованием теста Маталона.

Однако в 1997 году, после переезда во Флориду, новый работодатель Маталона, Детская больница Майами , запатентовал ген и начал требовать гонорары за генетический тест, что вынудило Фонд Канавана отозвать бесплатное тестирование. Последующий иск, поданный Фондом Канавана против детской больницы Майами, был урегулирован путем внесудебного урегулирования спора. Этот случай иногда упоминается в аргументах о целесообразности патентования генов.

Исследовать

Исследования, связанные с добавлением триацетина , показали многообещающие результаты на крысиной модели. Триацетин, который может ферментативно расщепляться с образованием ацетата , легче проникает в мозг, чем отрицательно заряженный ацетат. Дефектный фермент при болезни Канавана, аспартоацилаза, превращает N- ацетиласпартат в аспартат и ацетат. Мутации в гене аспартоацилазы предотвращают распад N- ацетиласпартата и снижают доступность ацетата в мозге во время развития мозга. Добавка ацетата с использованием триацетина предназначена для обеспечения недостающего ацетата, чтобы развитие мозга могло продолжаться нормально.

Группа исследователей, возглавляемая Паолой Леоне из Университета медицины и стоматологии Нью-Джерси , опробовала процедуру, включающую введение шести катетеров в мозг, которые доставляют раствор, содержащий от 600 до 900 миллиардов искусственно созданных вирусных частиц. Вирус, модифицированная версия аденоассоциированного вируса , предназначен для замены фермента аспартоацилазы. У детей, получавших эту процедуру до настоящего времени, наблюдались заметные улучшения, включая рост миелина, со снижением уровня токсина N- ацетил-аспартата.

Команда исследователей Медицинской школы Массачусетского университета работает над разработкой оптимизированной генной заместительной терапии на основе rAAV, которая могла бы преодолевать гематоэнцефалический барьер.

Исследователи открыли первые лекарственные ингибиторы N- ацетилтрансферазы.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы