Алазоцин - Alazocine
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие названия | СКФ-10047; WIN-19631; N- аллилнорметазоцин; NANM; NAN; ANMC; 2'-гидрокси-5,9-диметил-2-аллил-6,7-бензоморфан |
| Код УВД | |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.162.264 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 17 H 23 N O |
| Молярная масса | 257,377 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверить)
| |
Алазоцин (кодовое название развития SKF -10047 ), также более известный как N- аллилнорметазоцин ( NANM ), представляет собой синтетический опиоидный анальгетик из семейства бензоморфанов, родственный метазоцину , который никогда не продавался. Помимо опиоидной активности, препарат является агонистом сигма-рецепторов и широко используется в научных исследованиях при изучении этого рецептора. Алазоцин описывается как сильнодействующий анальгетик, психотомиметик или галлюциноген , а также антагонист морфина или опиоидов . Кроме того, один из его энантиомеров , было первое соединение , которое было установлено, селективно маркировать на σ 1 рецептор , и привел к открытию и характеристике рецептора.
Фармакология
Фармакодинамика
Алазоцин проявляет стереоселективность в своей фармакодинамике . (-) - энантиомер представляет собой неселективный лиганд с высоким сродством к μ- , κ- и δ-опиоидным рецепторам (K i = 3,0, 4,7 и 15 нМ в мембранах мозга морских свинок ) с очень низким сродством. для сигма- рецептора σ 1 (K i = 1,800–4,657 нМ в мембранах мозга морских свинок). Он действует как частичный агонист κ-опиоидного рецептора со средней эффективностью (K i = 0,4 нМ, EC 50 = 24 нМ и E max = 66% для (±) -алазоцина против рецептора мыши, трансфицированного в клетках HEK293 ) и в качестве антагониста μ-опиоидного рецептора (K i = 1,15 нМ для (±) -алазоцина против рецептора мыши, трансфицированного в клетках HEK293). Он также является агонистом δ-опиоидного рецептора с гораздо более низкой эффективностью (K i = не сообщается, IC 50 = 184 нМ и I max = 68% для (±) -алазоцина против рецептора мыши, трансфицированного в клетках HEK293).
И наоборот, (+) - стереоизомер имеет небольшое сродство к опиоидным рецепторам (K i для 1900 нМ, 1600 нМ и 19000 нМ для μ-, κ-, δ-опиоидных рецепторов в мембранах мозга морских свинок) и вместо этого является селективный и высокоаффинный агонист σ 1 рецептора (K i = 48–66 нМ в мембранах мозга морских свинок). Однако (+) - энантиомер также демонстрирует умеренное сродство к сайту дизоцилпина (MK-801) или фенциклидина (PCP) рецептора NMDA (K i = 587 нМ в мембранах мозга крысы по сравнению с 45 нМ для рецептора σ 1 ). и, следовательно, является неконкурентоспособным антагонистом рецептора NMDA также в более высоких концентрациях. Таким образом, (+) - алазоцин лишь умеренно селективен в качестве лиганда рецептора σ 1 .
Оба энантиомера алазоцина имеют очень низкое сродство к сигма- рецептору σ 2 (K i = 13 694 нМ и 4581 нМ для (+) - и (-) - энантиомеров, соответственно, в мембранах головного мозга крысы или клетках PC12 крысы ). Таким образом, из-за его высокого сродства к рецептору σ 1 , (+) - алазоцин можно использовать для различения двух подтипов сигма-рецепторов в научных исследованиях, например, в анализах связывания радиолигандов .
В совокупности (-) - алазоцин является селективным частичным агонистом κ-опиоидного рецептора, антагонистом μ-опиоидного рецептора и в гораздо меньшей степени агонистом δ-опиоидного рецептора с очень низким сродством к сигма-рецепторам, в то время как (+) - алазоцин является селективным агонистом сигма σ 1 рецептора и в меньшей (~ 10 раз) степени антагонистом рецептора NMDA с низким сродством к опиоидным и сигма σ 2 рецепторам.
История
Алазоцин был одним из первых представителей семейства бензоморфных опиоидных анальгетиков, подлежащих исследованию. Впервые он был описан в научной литературе в 1961 году. Его разработка стала результатом применения налорфина (N-аллилнорморфина), сильнодействующего анальгетика и антагониста опиоидов с аналогичной фармакологией, который был представлен в середине 1950-х годов. Было обнаружено, что алазоцин оказывает сильное психотомиметическое действие на людей, и дальнейшее клиническое применение не получило. Впоследствии были разработаны другие бензоморфаны, такие как пентазоцин ( N- диметилаллилбензоморфан), циклазоцин ( N- циклопропилметилбензоморфан) и феназоцин ( N- фенилэтилбензоморфан), и некоторые из них были проданы для использования в качестве анальгетиков.
Рецептор сигма σ 1 был назван в 1976 году, а (+) - алазоцин был описан как его прототипный лиганд. Первоначально считалось, что рецептор является опиоидным рецептором, а затем какое-то время его путали с рецептором NMDA, но в конечном итоге он был отличен от них обоих. Психотомиметические эффекты алазоцина и других бензоморфинов изначально неправильно приписывались агонизму рецептора σ 1 ; последующие исследования установили, что эффекты на самом деле вызваны агонизмом κ-опиоидного рецептора и / или антагонизмом рецептора NMDA. Сигма- рецептор σ 2 был открыт и назван в 1990 году и был идентифицирован отчасти из-за резко сниженного сродства алазоцина к рецептору по сравнению с рецептором σ 1 (в отличие от неселективных лигандов, таких как галоперидол , дитолилгуанидин и (+ ) -3-PPP , которые показывают сходное сродство к обоим подтипам).