Галоперидол - Haloperidol

Галоперидол

Клинические данные
Произношение	/ ˌ ч æ л oʊ р ɛ г ɪ д ɒ л /
Торговые наименования	Халдол, Серенас, другие
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a682180
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрирования	Внутрь , внутримышечно , внутривенно , депо (в виде эфира деканоата )
Класс препарата	Типичный антипсихотик
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность	60–70% (внутрь)
Связывание с белками	~ 90%
Метаболизм	Опосредованный печенью
Ликвидация Период полураспада	14–26 часов (в / в), 20,7 часа (в / м), 14–37 часов (перорально)
Экскреция	Желчный (следовательно, с калом) и с мочой
Идентификаторы
Название ИЮПАК 4- [4- (4-хлорфенил) -4-гидроксипиперидин-1-ил] -1- (4-фторфенил) бутан-1-он
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.142
Химические и физические данные
Формула	C 21 H 23 Cl F N O 2
Молярная масса	375,87  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки c1cc (ccc1C (= O) CCCN2CCC (CC2) (c3ccc (cc3) Cl) O) F
ИнЧИ InChI = 1S / C21H23ClFNO2 / c22-18-7-5-17 (6-8-18) 21 (26) 11-14-24 (15-12-21) 13-1-2-20 (25) 16- 3-9-19 (23) 10-4-16 / ч 3-10,26H, 1-2,11-15H2 Y Ключ: LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N Y
(проверять)

Галоперидол , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Haldol , является типичным антипсихотическим препаратом. Галоперидол используется при лечении шизофрении , тиков при синдроме Туретта , мании при биполярном расстройстве , делирии , возбуждении, острых психозах и галлюцинациях при отмене алкоголя . Его можно принимать внутрь или вводить инъекцией в мышцу или вену . Галоперидол обычно действует в течение 30-60 минут. Препарат пролонгированного действия можно использовать в виде инъекции каждые четыре недели людям с шизофренией или родственными заболеваниями, которые либо забывают, либо отказываются принимать лекарство внутрь.

Галоперидол может привести к двигательному расстройству, известному как поздняя дискинезия, которое может быть постоянным. Может возникнуть злокачественный нейролептический синдром и удлинение интервала QT . У пожилых людей, страдающих психозом из-за деменции, это приводит к повышенному риску смерти. При приеме во время беременности это может вызвать проблемы у младенца. Его не следует применять людям с болезнью Паркинсона .

Галоперидол был открыт в 1958 году Полом Янссеном в рамках исследования взаимосвязи структура-активность аналогов петидина (меперидина). Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Это наиболее часто используемый типичный нейролептик. В 2017 году это было 296-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более миллиона рецептов.

Медицинское использование

Галоперидол используется для купирования симптомов:

• Острый психоз , например психоз , вызванный приемом лекарств, вызванный ЛСД , псилоцибином , амфетаминами, кетамином и фенциклидином , а также психоз, связанный с высокой температурой или нарушением обмена веществ. Однако некоторые данные свидетельствуют о том, что галоперидол усугубляет психоз из-за псилоцибина.
• Дополнительное лечение алкогольной и опиоидной абстиненции
• Возбуждение и замешательство, связанные с церебральным склерозом
• Психоз, вызванный алкоголем
• Галлюцинации при отмене алкоголя
• Гиперактивный делирий (для контроля ажитационного компонента делирия)
• Гиперактивность , агрессия
• В противном случае неконтролируемые тяжелые поведенческие расстройства у детей и подростков
• Шизофрения
• Терапевтические испытания при расстройствах личности , таких как пограничное расстройство личности
• Лечение трудноизлечимой икоты
• Лечение неврологических расстройств, таких как тики, такие как синдром Туретта и хорея.
• Лечение сильной тошноты и рвоты в послеоперационном и паллиативном лечении , особенно для смягчения побочных эффектов лучевой терапии и химиотерапии в онкологии

Галоперидол считался незаменимым для лечения неотложных психиатрических ситуаций, хотя новые атипичные препараты стали играть более важную роль в ряде ситуаций, как указано в серии согласованных обзоров, опубликованных между 2001 и 2005 годами.

При сравнении 15 нейролептиков при шизофрении в 2013 году галоперидол продемонстрировал стандартную эффективность. Он был на 13–16% эффективнее зипразидона , хлорпромазина и азенапина , примерно так же, как кветиапин и арипипразол , и на 10% менее эффективен, чем палиперидон . В систематическом обзоре 2013 г. сравнивали галоперидол и плацебо при шизофрении:

Беременность и период лактации

Данные экспериментов на животных показывают, что галоперидол не является тератогенным , но в высоких дозах проявляет эмбриотоксичность . На людях не проводились контролируемые исследования. Отчеты о беременных женщинах выявили возможное повреждение плода, хотя большинство женщин подвергались воздействию нескольких препаратов во время беременности. Кроме того, сообщения указывают на то, что новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических препаратов, подвержены риску экстрапирамидных и / или абстинентных симптомов после родов, таких как возбуждение, гипертония, гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресс и нарушение питания. Согласно общепринятым общим принципам, галоперидол следует назначать во время беременности только в том случае, если польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода.

Галоперидол выделяется с грудным молоком. В нескольких исследованиях изучали влияние воздействия галоперидола на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и в большинстве случаев не было выявлено неблагоприятных воздействий на рост и развитие младенцев.

Прочие соображения

Скелетная формула из галоперидола деканоат . Группа деканоата выделена красным .

При длительном лечении хронических психических расстройств суточную дозу следует снизить до минимального уровня, необходимого для поддержания ремиссии. Иногда может быть показано постепенное прекращение лечения галоперидолом. Кроме того, во время длительного использования рекомендуется регулярный мониторинг, включая измерение ИМТ, артериального давления, уровня сахара в крови натощак и липидов из-за риска побочных эффектов.

Другие формы терапии (психотерапия, трудотерапия / эрготерапия или социальная реабилитация) должны быть назначены должным образом. Исследования с помощью ПЭТ показали, что предпочтительны низкие дозы. Клинический ответ был связан как минимум с 65% занятостью рецепторов D2, в то время как более 72%, вероятно, вызывали гиперпролактинемию и более 78% были связаны с экстрапирамидными побочными эффектами. Дозы галоперидола более 5 мг увеличивали риск побочных эффектов без повышения эффективности. Пациенты ответили дозой даже ниже 2 мг при первом эпизоде ​​психоза. Для поддерживающего лечения шизофрении международная консенсусная конференция рекомендовала снижать дозировку примерно на 20% каждые 6 месяцев до тех пор, пока не будет установлена ​​минимальная поддерживающая доза.

• Также доступны формы депо; они вводятся глубоко внутримышечно через равные промежутки времени. Формы депо не подходят для начального лечения, но подходят для пациентов, которые продемонстрировали несоответствие пероральным дозировкам.

Деканоат эфир галоперидола ( галоперидол деканоат , торговые названия Haldol деканоат, Halomonth, Neoperidole) имеет гораздо более длительный срок действия , поэтому часто используется в людей , как известно, несоответствующим с пероральными препаратами. Доза вводится внутримышечно один раз в две-четыре недели. Имя ИЮПАК галоперидола деканоат является [4- (4-хлорфенил) -1- [4- (4-фторфенил) -4-оксобутил] пиперидин-4-ил] деканоат.

Формы галоперидола для местного применения не должны использоваться для лечения тошноты, поскольку исследования не показывают, что эта терапия более эффективна, чем альтернативы.

Побочные эффекты

Источники для следующих списков побочных эффектов:

Поскольку галоперидол является типичным антипсихотическим средством с высокой эффективностью, он имеет тенденцию вызывать значительные экстрапирамидные побочные эффекты . Согласно метаанализу сравнительной эффективности и переносимости 15 антипсихотических препаратов, проведенного в 2013 г., он был наиболее подвержен экстрапирамидным побочным эффектам из 15.

За более чем 6 месяцев использования 14 процентов пользователей набирают вес. Галоперидол может быть нейротоксичным.

Часто (частота> 1%)

• Экстрапирамидные побочные эффекты, в том числе:
  • Акатизия (двигательное беспокойство)
  • Дистония (продолжительные спазмы и мышечные сокращения)
  • Жесткость мышц
  • Паркинсонизм (характерные симптомы, такие как ригидность)
• Гипотония
• Антихолинергические побочные эффекты, такие как: (Эти побочные эффекты встречаются реже, чем при применении типичных антипсихотических средств низкой активности, таких как хлорпромазин и тиоридазин).
  • Затуманенное зрение
  • Запор
  • Сухость во рту
• Сонливость (которая не является особенно заметным побочным эффектом, что подтверждается результатами вышеупомянутого метаанализа).

Неизвестная частота

• Анемия
• Головная боль
• Учащенное дыхание
• Ортостатическая гипотензия
• Удлиненный интервал QT
• Визуальные расстройства

Редко (частота <1%)

Противопоказания.

• Существовавшая ранее кома , острый инсульт
• Тяжелая интоксикация алкоголем или другими препаратами, подавляющими центральное действие.
• Известная аллергия на галоперидол или другие бутирофеноны или другие ингредиенты лекарства.
• Известное заболевание сердца, в сочетании с тенденцией к остановке сердца.

Особые предостережения

• Многолетнее исследование показало, что этот препарат и другие нейролептические антипсихотические препараты, которые обычно назначают людям с болезнью Альцгеймера с легкими поведенческими проблемами, часто ухудшают их состояние, а его отмена даже благоприятна для некоторых когнитивных и функциональных показателей.
• Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией: анализ 17 исследований показал, что риск смерти в этой группе пациентов был в 1,6–1,7 раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Большинство причин смерти имели сердечно-сосудистую или инфекционную природу. Неясно, в какой степени это наблюдение связано с антипсихотическими препаратами, а не с характеристиками пациентов. Об этом риске лекарство предупреждает в рамке.
• Нарушение функции печени , так как галоперидол метаболизируется и выводится в основном печенью.
• У пациентов с гипертиреозом действие галоперидола усиливается и побочные эффекты более вероятны.
• Внутривенные инъекции: риск гипотонии или ортостатического коллапса
• Пациенты с особым риском развития удлинения интервала QT ( гипокалиемия , одновременный прием других препаратов, вызывающих удлинение интервала QT)
• Пациенты с лейкопенией в анамнезе: следует часто контролировать общий анализ крови в течение первых нескольких месяцев терапии, а прекращение приема препарата следует рассматривать при первых признаках клинически значимого снижения лейкоцитов.
• Существовавшая ранее болезнь Паркинсона или деменция с тельцами Леви

Взаимодействия

• Амиодарон : удлинение интервала Q-Tc (потенциально опасное изменение сердечного ритма).
• Амфетамин и метилфенидат : противодействуют усилению действия норадреналина и дофамина у пациентов с нарколепсией или СДВ / СДВГ.
• Адреналин : антагонистическое действие, может привести к парадоксальному снижению артериального давления.
• Гуанетидин : антагонистическое антигипертензивное действие
• Леводопа : снижение действия леводопы
• Литий : отмечены редкие случаи следующих симптомов: энцефалопатия , ранние и поздние экстрапирамидные побочные эффекты, другие неврологические симптомы и кома.
• Метилдопа : повышенный риск экстрапирамидных побочных эффектов и других нежелательных центральных эффектов
• Другие центральные депрессанты (алкоголь, транквилизаторы, наркотики): действие и побочные эффекты этих препаратов (седативный эффект, угнетение дыхания) усиливаются. В частности, дозы одновременно применяемых опиоидов при хронической боли могут быть уменьшены на 50%.
• Другие препараты, метаболизируемые ферментной системой CYP3A4: индукторы, такие как карбамазепин , фенобарбитал и рифампицин, снижают уровни в плазме, а ингибиторы, такие как хинидин , буспирон и флуоксетин, повышают уровни в плазме
• Трициклические антидепрессанты : метаболизм и выведение трицикликов значительно снизились, отмечена повышенная токсичность (антихолинергические и сердечно-сосудистые побочные эффекты, снижение судорожного порога)

Прекращение

Британская национальная фармакологический рекомендует постепенный вывод при прекращении нейролептиков , чтобы избежать синдрома острого вывода или быстрый рецидив. Симптомы отмены обычно включают тошноту, рвоту и потерю аппетита. Другие симптомы могут включать беспокойство, повышенное потоотделение и проблемы со сном. Реже может возникнуть ощущение вращения мира, онемения или мышечных болей. Симптомы обычно проходят через короткий промежуток времени.

Существуют предварительные доказательства того, что прекращение приема нейролептиков может привести к психозу. Это также может привести к повторному возникновению состояния, которое лечится. В редких случаях после прекращения приема лекарств может возникнуть поздняя дискинезия.

Передозировка

Симптомы

Симптомы обычно возникают из-за побочных эффектов. Чаще всего встречаются:

• Антихолинергические побочные эффекты (сухость во рту, запор, паралитическая кишечная непроходимость , затрудненное мочеиспускание, снижение потоотделения )
• Кома в тяжелых случаях, сопровождающаяся угнетением дыхания и массивной гипотонией, шоком.
• Гипотония или гипертония
• Редко - серьезная желудочковая аритмия ( torsades de pointes ) с удлинением QT-времени или без него.
• Седация
• Тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты с ригидностью мышц и тремором, акатизией и т. Д.

Уход

Лечение в основном симптоматическое и предполагает интенсивную терапию со стабилизацией жизненно важных функций. При обнаружении на ранних стадиях передозировки при приеме внутрь можно попробовать вызвать рвоту , промыть желудок и использовать активированный уголь . В случае серьезной передозировки можно использовать антидоты, такие как бромокриптин или ропинирол , для лечения экстрапирамидных эффектов, вызванных галоперидолом, действующим как агонисты дофаминовых рецепторов. Следует контролировать ЭКГ и показатели жизненно важных функций, особенно на предмет удлинения интервала QT, а тяжелые аритмии следует лечить с помощью антиаритмических мер.

Прогноз

В целом прогноз передозировки благоприятный при условии, что человек пережил начальную фазу. Передозировка галоперидола может привести к летальному исходу.

Фармакология

Галоперидол, таблетка для приема внутрь 10 мг

Галоперидол представляет собой типичный антипсихотик бутирофенонового типа, который проявляет антагонизм к рецепторам допамина D _{2 с} высоким сродством и медленную кинетику диссоциации рецепторов. Он имеет эффекты, аналогичные фенотиазинам . Препарат связывается преимущественно с рецепторами D ₂ и α ₁ при низкой дозе (ED ₅₀ = 0,13 и 0,42 мг / кг соответственно) и рецепторами 5-HT ₂ при более высокой дозе (ED ₅₀ = 2,6 мг / кг). Учитывая, что антагонизм рецепторов D ₂ более благоприятен для положительных симптомов шизофрении и антагонизм рецепторов 5-HT ₂ для отрицательных симптомов, эта характеристика лежит в основе большего влияния галоперидола на бред, галлюцинации и другие проявления психоза. Незначительное сродство галоперидола к гистаминовым H ₁ рецепторам и мускариновым M ₁ ацетилхолиновым рецепторам дает антипсихотическое средство с более низкой частотой седативного эффекта, увеличения веса и ортостатической гипотензии, хотя имеет более высокие показатели лечения возникающих экстрапирамидных симптомов .

Галоперидол действует на эти рецепторы: ( K _i )

• D ₁ (тихий антагонист) - эффективность неизвестна.
• D ₅ (тихий антагонист) - эффективность неизвестна.
• D ₂ (обратный агонист) - 0,7 нМ
• D ₃ (обратный агонист) - 0,2 нМ
• D ₄ (обратный агонист) - 5–9 нМ
• σ ₁ (необратимая инактивация метаболитом галоперидола HPP ⁺ ) - 3 нМ
• σ ₂ (агонист): 54 нМ
• Агонист рецептора 5HT _1A - 1927 нМ
• 5HT _2A (тихий антагонист) - 53 нМ
• 5HT _2C (тихий антагонист) - 10000 нМ
• 5HT ₆ (тихий антагонист) - 3666 нМ
• 5HT ₇ (необратимый тихий антагонист) - 377,2 нМ
• H ₁ (тихий антагонист) - 1800 нМ
• М ₁ (тихий антагонист) - 10000 нМ
• α _1A (молчащий антагонист) - 12 нМ
• α _2A (молчащий антагонист) - 1130 нМ
• α _2B (тихий антагонист) - 480 нМ
• α _2C (тихий антагонист) - 550 нМ
• Субъединица NR1 / NR2B, содержащая рецептор NMDA (антагонист; сайт ифенпродила ): IC ₅₀ - 2000 нМ

Фармакокинетика.

Устно

Биодоступность галоперидола перорально составляет 60–70%. Тем не менее, в разных исследованиях наблюдается большая разница в средних значениях T _max и T _1/2 , которые варьируются от 1,7 до 6,1 часов и от 14,5 до 36,7 часов соответственно.

Внутримышечные инъекции

Препарат хорошо и быстро всасывается с высокой биодоступностью при внутримышечном введении. T _max составляет 20 минут у здоровых людей и 33,8 минуты у пациентов с шизофренией. Среднее значение T _1/2 составляет 20,7 часа. Деканоят инъекционный препарат предназначен только для внутримышечного введения и не предназначен для использования внутривенно. Концентрации галоперидола деканоата в плазме достигают пика примерно через шесть дней после инъекции, после чего падают с периодом полураспада примерно три недели.

Внутривенные инъекции

Биодоступность составляет 100% при внутривенной (IV) инъекции, и очень быстрое начало действия наблюдается в течение нескольких секунд. Т _1/2 составляет от 14,1 до 26,2 часа. Кажущийся объем распределения составляет от 9,5 до 21,7 л / кг. Продолжительность действия от четырех до шести часов.

Галоперидол для инъекций

Терапевтические концентрации

При терапевтическом ответе обычно наблюдаются уровни в плазме от пяти до 15 микрограммов на литр (Ulrich S, et al. Clin Pharmacokinet. 1998). Определение уровней в плазме редко используется для расчета корректировки дозы, но может быть полезно для проверки соблюдения режима.

Концентрация галоперидола в ткани мозга примерно в 20 раз выше по сравнению с уровнем в крови. Он медленно выводится из тканей мозга, что может объяснить медленное исчезновение побочных эффектов при прекращении приема лекарства.

Распространение и метаболизм

Галоперидол сильно связан с белками в плазме крови человека, его свободная фракция составляет всего 7,5–11,6%. Он также интенсивно метаболизируется в печени, и только около 1% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Наибольшая доля печеночного клиренса приходится на глюкуронизацию, за которой следует восстановление и опосредованное CYP окисление, в первую очередь CYP3A4 .

История

Галоперидол был открыт Полом Янссеном . Он был разработан в 1958 году бельгийской компанией Janssen Pharmaceutica и в том же году прошел первые клинические испытания в Бельгии .

Галоперидол был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 12 апреля 1967 г .; Позже он продавался в США и других странах под торговой маркой Haldol компанией McNeil Laboratories .

Общество и культура

Расходы

Галоперидол относительно недорог, он почти в 100 раз дешевле, чем новые нейролептики.

Торговые марки

Галоперидол - это название, утвержденное INN , BAN , USAN , AAN .

Он продается под торговыми марками Aloperidin, Bioperidolo, Brotopon, Dozic, Duraperidol (Германия), Einalon S, Eukystol, Haldol (распространенное торговое название в США и Великобритании), Halol, Halosten, Keselan, Linton, Peluces, Serenace и Sigaperidol.

Ветеринарное использование

Галоперидол также используется на многих различных видах животных для неизбирательной транквилизации и уменьшения поведенческого возбуждения, в ветеринарии и других условиях, включая содержание в неволе.

использованная литература

внешние ссылки

• «Галоперидол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.