TRPV2 - TRPV2
Потенциал катиона канала подсемейства V элемент 2 Переходный рецептора представляет собой белок , который у человека кодируется TRPV2 гена . TRPV2 - это неспецифический катионный канал, который является частью семейства TRP-каналов. Этот канал позволяет клетке общаться с внеклеточной средой посредством переноса ионов и реагировать на вредные температуры выше 52 ° C. Он имеет структуру, аналогичную структуре калиевых каналов , и выполняет аналогичные функции у многих видов; Недавние исследования также показали множественные взаимодействия в организме человека.
Подсемейство TRP
Подсемейство ваниллоидных TRP (TRPV), названное в честь ваниллоидного рецептора 1, состоит из шести членов, четыре из которых (TRPV1-TRPV4) связаны с тепловыми ощущениями. TRPV2 имеет 50% гомологии с TRPV1. По сравнению с каналами TRPV1, каналы TRPV2 не открываются в ответ на ваниллоиды, такие как капсаицин, или тепловые стимулы при температуре около 43 ° C. Это может быть связано с составом доменов анкириновых повторов в TRPV2, которые отличаются от таковых в TRPV1. Однако каналы TRPV2 могут открываться при температуре выше 52 ° C. TRPV2 изначально был охарактеризован как канал вредного теплового сенсора, но больше доказательств указывает на его важность в различных осмосенсорных и механосенсорных механизмах. Канал может открываться в ответ на различные стимулы, включая гормоны , факторы роста , механическое растяжение, тепло , осмотическое набухание, лизофосфолипиды и каннабиноиды . Эти каналы экспрессируются в нейронах среднего и большого диаметра, двигательных нейронах и других ненейрональных тканях, таких как сердце и легкие , что указывает на его универсальную функцию. Канал играет важную роль в основных функциях клеток, включая сокращение, пролиферацию и гибель клеток . Один и тот же канал может выполнять разные функции в зависимости от типа ткани. Другие роли TRPV2 продолжают изучаться в попытке определить роль транслокации TRPV2 с помощью факторов роста. SET2 является селективным антагонистом TRPV2.
Открытие
TRPV2 был независимо открыт двумя исследовательскими группами и описан в 1999 году. Он был идентифицирован в лаборатории Дэвида Джулиуса как близкий гомолог TRPV1, известный как первый идентифицированный термочувствительный ионный канал. Итару Кодзима из Университета Гумма искал белок, который отвечает за поступление кальция в клетки в ответ на инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1). При стимуляции клеток IGF-1 было обнаружено, что TRPV2 перемещается к клеточной мембране и интегрируется в нее и увеличивает внутриклеточные концентрации кальция.
Структура
Канал TRPV2 имеет структуру, аналогичную калиевым каналам , которые являются самым большим семейством ионных каналов . Этот канал состоит из шести трансмембранных областей (S1-S6) с петлей, образующей поры между S5 и S6. Контур порообразования также определяет фильтр селективности, который определяет ионы, которые могут проникать в канал. Область S1-S4, а также N- и C-концы белка важны для стробирования канала. Хотя TRPV2 является неспецифическим катионным каналом, он более проницаем для ионов кальция; Кальций является внутриклеточным посредником и играет очень важную роль во множестве различных клеточных процессов. В состоянии покоя канал поры закрыт; в активированном состоянии канал открывается, обеспечивая приток ионов натрия и кальция, которые инициируют потенциал действия .
Гомология видов
Подсемейство TRPV каналов с 1 по 4 имеет уникальные функции. Одним из важных вариантов является то, что эти каналы запускают клеточные сигнальные пути через неселективный поток катионов, что делает их уникальными. В частности, канал TRPV2 имеет структурное сходство среди других членов семейства TRPV. Например, канал состоит из шести трансмембранных доменов и петли, образующей поры между S5 и S6. В геноме человека можно найти предполагаемые гомологи. Это говорит о том, что кодируемые аминокислоты и белки происходят от общего предка, функции которого сохранены.
Среди подсемейства TRPV2 и TRPV1 имеют 50% идентичности последовательностей не только у людей, но и у крыс. TRPV2 крысы можно сравнить с TRPV2 человека, потому что они обнаруживают сходную локализацию на поверхности друг у друга. Каждый канал обладает областями связывания АТФ, и 50% идентичность последовательностей между TRPV1 и TRPV2 предполагает, что анкириновый повторяющийся домен (ARD) обоих каналов также связывается с различными регуляторными лигандами. Можно наблюдать структуру каналов, аналогичную структуре калиевых каналов . У мышей с нокаутом физиологические тепловые реакции показывают активацию, аналогичную активации мышей дикого типа. Кроме того, ортологами считаются люди, крысы и мыши .
Распределение тканей
Homo sapiens
У homo sapiens имеется широкая экспрессия TRPV2 в лимфатических узлах , селезенке , легком , аппендиксе и плаценте ; в основном он выражен в легких. TRPV2 в основном находится в субпопуляции средних и крупных сенсорных нейронов , а также распространяется в головном и спинном мозге . Экспрессия мРНК TRPV2 также обнаруживается в эндотелиальных клетках легких и пупочной вены человека . Основываясь на экспрессии мРНК TRPV2 у мышей, также предполагают, что он экспрессируется в артериальных мышечных клетках, на которые затем может влиять артериальное давление; Хотя было очевидно, что экспрессия TRPV2 локализована во внутриклеточной области, некоторые факторы роста локализовали ее на мембране плазматической клетки . В органах кровообращения исследования и данные показывают, что TRPV2 может быть механосенсором, что означает, что он может ощущать изменения внешних стимулов; механизмы, участвующие в открытии TRPV2 за счет растяжения мембраны или гипоосмотического набухания клеток, еще не определены.
Mus musculus
У mus musculus (домовая мышь) TRPV2 функционирует как ген, кодирующий белок. TRPV2 широко экспрессируется в тимусе , плаценте , мозжечке и селезенке ; чаще всего выражается в вилочковой железе. Тимуса является лимфоидным органом участвует в функционировании иммунной системы, где Т - клетки созревают. Т-клетки являются важным компонентом адаптивной иммунной системы, потому что именно там организм адаптируется к чужеродным веществам; это демонстрирует важность TRPV2 для иммунной системы. TRPV2 в mus musculus также активируется за счет гипоосмолярности и растяжения клеток, что указывает на то, что TRPV2 также играет роль в механотрансдукции у мышей. В экспериментах на мышах с нокаутом (мыши TRPV2KO) было обнаружено, что TRPV2 экспрессируется в коричневых адипоцитах и в коричневой жировой ткани (BAT). Можно сделать вывод, что TRPV2 играет роль в термогенезе BAT у мышей, поскольку было обнаружено, что недостаток TRPV2 нарушает этот термогенез в BAT; учитывая эти результаты, это может быть целью терапии ожирения у людей.
Раттус норвегикус
У rattus norvegicus (норвежская крыса) TRPV2 широко экспрессируется в надпочечниках и легких, причем больше всего в надпочечниках. TRPV2 также присутствует в тимусе и селезенке , но не в больших количествах. Без использования каких-либо внешних факторов роста TRPV2 является высокоспецифичным для мембраны плазматических клеток в ганглиях дорсальных корешков взрослых крыс, коре головного мозга и артериальных мышечных клетках.
Клиническое значение
Рак
TRPV2 играет роль в отрицательном гомеостатическом контроле избыточной пролиферации клеток, индуцируя апоптоз (запрограммированную гибель клеток). Это достигается преимущественно через путь Fas , также известный как сигнальный комплекс, вызывающий смерть. Активация TRPV2 факторами роста и гормонами заставляет рецептор перемещаться из внутриклеточных компартментов на плазматическую мембрану, что инициирует развитие сигналов смерти. Примером роли TRPV2 в апоптозе является его экспрессия в клеточной линии Т24 рака мочевого пузыря. TRPV2 при раке мочевого пузыря приводит к апоптозу за счет притока ионов кальция через канал TPRV2. В некоторых опухолях сверхэкспрессия TRPV2 может приводить к аномальным сигнальным путям, которые вызывают неконтролируемую пролиферацию клеток и устойчивость к апоптотическим стимулам. Сверхэкспрессия TRPV2 была связана с несколькими типами рака и клеточными линиями. TRPV2 экспрессируется в клетках человека HepG2 , клеточной линии, содержащей канцерогенные клетки печени человека. Тепло позволяет кальцию проникать в эти клетки через каналы TRPV2, которые помогают поддерживать эти клетки. TRPV2 также отрицательно влияет на пациентов с глиомами . TRPV2 в канцерогенных глиальных клетках приводит к устойчивости к апоптотической гибели клеток , что приводит к выживанию вредных канцерогенных клеток.
Иммунитет
TRPV2 экспрессируется в селезенке, лимфоцитах и миелоидных клетках, включая гранулоциты , макрофаги и тучные клетки . Среди этих типов клеток TRPV2 опосредует высвобождение цитокинов, фагоцитоз , эндоцитоз , сборку подосом и воспаление. Приток кальция, по-видимому, играет важную роль в этих функциях. Тучные клетки - это лейкоциты (белые кровяные тельца), богатые гистамином, которые способны реагировать на различные раздражители, часто вызывая воспалительные и / или аллергические реакции. Ответы, генерируемые тучными клетками, зависят от притока кальция в плазматическую мембрану с помощью каналов. Поверхностная локализация белка TRPV2 вместе со связыванием белка с кальцием и провоспалительной дегрануляцией была обнаружена в тучных клетках. Активация TRPV2 при высоких температурах способствует притоку ионов кальция, вызывая высвобождение провоспалительных факторов. Следовательно, TRPV2 важен для дегрануляции тучных клеток в результате его реакции на тепло. Иммунные клетки также способны убивать патогены, связываясь с ними и поглощая их в процессе, известном как фагоцитоз . В макрофагах рекрутирование TRPV2 в фагосому регулируется с помощью передачи сигналов PI3k , протеинкиназы C , akt-киназы и Src-киназ . Они могут определять местонахождение этих микробов с помощью хемотаксиса, опосредованного TRPV2. Когда патоген подвергается эндоцитозу, он разрушается, а затем представляется на мембране антигенпрезентирующих клеток (то есть макрофагов). Макрофаги представляют эти антигены Т-клеткам через главный комплекс гистосовместимости (MHC). Область между MHC-пептидом и рецептором Т-клеток известна как иммуносинапс . Каналы TRPV2 очень сконцентрированы в этом регионе. Когда эти две клетки взаимодействуют, это позволяет кальцию диффундировать через канал TRPV2. TRPV2 мРНК был обнаружен в CD4 + и CD8 + Т - клетках, а также в человеческих лимфоцитах. TRPV2 - это один из типов ионных каналов, которые управляют активацией, пролиферацией и защитными механизмами Т-клеток. Если бы канал TRPV2 отсутствовал или не функционировал должным образом в Т-клетках, передача сигналов рецептора Т-клеток не была бы оптимальной. TRPV2 также действует как трансмембранный белок на поверхности В-клеток, отрицательно контролируя активацию В-клеток. Об аномальной экспрессии TRPV2 сообщалось при гематологических заболеваниях, включая множественную миелому , миелодиспластический синдром , лимфому Беркитта и острый миелоидный лейкоз .
Метаболический
TRPV2, по-видимому, играет важную роль в гомеостазе глюкозы . Он высоко экспрессируется в клетках MIN6, которые являются β-клетками . Эти типы клеток известны тем , что выделяют инсулин - молекулу, которая поддерживает низкий уровень глюкозы. В нестимулированных условиях TRPV2 локализуется в цитоплазме . Активация вызывает перемещение канала к плазматической мембране . Это вызывает приток кальция, что приводит к секреции инсулина.
Сердечно-сосудистые
TRPV2 очень важен в структуре и функции кардиомиоцитов (клеток сердца). По сравнению со скелетными мышцами, TRPV2 экспрессируется в кардиомиоцитах в 10 раз выше и важен для проведения тока. Было показано, что TRPV2 участвует в зависимых от растяжения ответах в клетках сердца. Экспрессия TRPV2 сосредоточена во вставленных дисках, что позволяет синхронно сокращаться кардиомиоцитам. Аномальная экспрессия TRPV2 приводит к уменьшению длины укорочения, скорости укорочения и скорости удлинения, что в конечном итоге ставит под угрозу сократительную функцию сердца.
Центральная нервная система
Компонент каннабиса, каннабидиол (CBD), представляет собой соединение, которое способствует высвобождению нейротрансмиттеров в мозгу (часть класса химических веществ, называемых каннабиноидами ), и было исследовано его положительное влияние при лечении эпилепсии . CBD может связываться с TRPV2 (поскольку только каннабиноиды растительного происхождения являются агонистами TRPV2), что приводит к снижению эпилептической активности и, как следствие, снижению смертности. Недавние исследования показали, что in vitro CBD снижает амплитуду вспышки потенциала локального поля эпилептиформ и длительность вспышки, а также увеличивает частоту вспышек. Тестирование CBD in vivo показало снижение частоты тяжелых приступов (усиление противосудорожных эффектов). Следовательно, CBD увеличивает экспрессию и активацию TRPV2, что приводит к ингибированию эпилептической активности как in vitro, так и in vivo.
использованная литература
внешние ссылки
- TRPV2 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .