Калиевый канал - Potassium channel
Калиевые каналы являются наиболее распространенным типом ионных каналов и встречаются практически во всех живых организмах. Они образуют поры , селективные по отношению к калию, которые покрывают клеточные мембраны . Калиевые каналы присутствуют в большинстве типов клеток и контролируют широкий спектр клеточных функций.
Функция
Калиевые каналы функционируют, чтобы проводить ионы калия вниз по их электрохимическому градиенту , делая это как быстро (до скорости диффузии ионов K + в объемной воде), так и селективно (исключая, в первую очередь, натрий, несмотря на суб-ангстремовую разницу в ионном радиусе). С биологической точки зрения эти каналы устанавливают или сбрасывают потенциал покоя во многих клетках. В возбудимых клетках, таких как нейроны , задержанный противоток ионов калия формирует потенциал действия .
Способствуя регулированию продолжительности сердечного потенциала действия в сердечной мышце , нарушение работы калиевых каналов может вызвать опасные для жизни аритмии . Калиевые каналы также могут участвовать в поддержании тонуса сосудов .
Они также регулируют клеточные процессы , такие как секреции гормонов ( например , инсулин освобождение от бета-клеток в поджелудочной железе ) , так что их неисправность может привести к заболеваниям (например, сахарный диабет ).
Некоторые токсины, такие как дендротоксин , обладают сильным действием, поскольку блокируют калиевые каналы.
Типы
Существует четыре основных класса калиевых каналов:
- Калиевый канал, активируемый кальцием - открывается в ответ на присутствие ионов кальция или других сигнальных молекул.
- Внутренний выпрямительный калиевый канал - легче пропускает ток (положительный заряд) во внутреннем направлении (в ячейку).
- Калиевые каналы тандемных поровых доменов - конститутивно открыты или обладают высокой базальной активацией, такой как «калиевые каналы покоя» или «каналы утечки», которые устанавливают отрицательный мембранный потенциал нейронов.
- Калиевый канал , управляемый напряжением - это ионные каналы , управляемые напряжением, которые открываются или закрываются в ответ на изменения трансмембранного напряжения .
В следующей таблице содержится сравнение основных классов калиевых каналов с репрезентативными примерами (полный список каналов в каждом классе см. На страницах соответствующих классов).
Дополнительные примеры фармакологических модуляторов калиевых каналов, см канала калия блокатор и нож канала калия .
| Класс | Подклассы | Функция | Блокираторы | Активаторы |
|---|---|---|---|---|
|
Активированный кальцием 6 T и 1 P |
|
|
|
|
|
Внутреннее выпрямление 2 Т и 1 П |
|
|
|
|
|
|
|||
|
||||
|
Тандемная поровая область 4 T и 2 P |
|
|
||
|
Управляемый по напряжению 6 T и 1 P |
|
|
|
Состав
Калийные каналы имеют тетрамерной структуру , в которой четыре одинаковых белковых субъединиц ассоциировать с образованием четырехкратное симметричную ( С 4 ) комплекс расположены вокруг центральной ионной проводимостью поры (т.е. гомотетрамера). Альтернативно, четыре родственных, но не идентичных белковых субъединицы могут ассоциироваться с образованием гетеротетрамерных комплексов с псевдосимметрией C 4 . Все субъединицы калиевых каналов имеют характерную структуру петли поры, которая выстилает верхнюю часть поры и отвечает за селективную проницаемость для калия.
Существует более 80 генов млекопитающих, которые кодируют субъединицы калиевых каналов . Однако калиевые каналы, обнаруженные у бактерий, являются одними из наиболее изученных ионных каналов с точки зрения их молекулярной структуры. С помощью рентгеновской кристаллографии было получено глубокое понимание того, как ионы калия проходят через эти каналы и почему (более мелкие) ионы натрия - нет. Нобелевская премия по химии 2003 г. была присуждена Роду Маккиннону за его новаторскую работу в этой области.
Фильтр селективности
Каналы для ионов калия удаляют гидратную оболочку иона, когда он попадает в фильтр селективности. Фильтр селективности образован последовательностью из пяти остатков, TVGYG, называемой сигнатурной последовательностью, в каждой из четырех субъединиц. Эта сигнатурная последовательность находится внутри петли между спиралью поры и TM2 / 6, исторически называемой P-петлей. Эта сигнатурная последовательность является высококонсервативной, за исключением того, что остаток валина в прокариотических калиевых каналах часто заменяется остатком изолейцина в эукариотических каналах. Эта последовательность принимает уникальную структуру основной цепи, структурно аналогичную структурному мотиву белка гнезда . Четыре набора электроотрицательных карбонильных атомов кислорода выровнены по направлению к центру поры фильтра и образуют квадратную антипризму, подобную водосольватирующей оболочке, вокруг каждого сайта связывания калия. Расстояние между карбонильными атомами кислорода и ионами калия в местах связывания фильтра селективности такое же, как между атомами кислорода воды в первой гидратной оболочке и ионом калия в водном растворе, обеспечивая энергетически выгодный путь для десольватации ионов. . Однако ионы натрия слишком малы, чтобы заполнить пространство между карбонильными атомами кислорода. Таким образом, для ионов натрия энергетически выгодно оставаться связанными с молекулами воды во внеклеточном пространстве, а не проходить через поры для селективных ионов калия. Эта ширина, по-видимому, поддерживается водородными связями и силами Ван-дер-Ваальса внутри листа остатков ароматических аминокислот, окружающего фильтр селективности. Избирательность фильтра открывается в направлении внеклеточного раствора, подвергая четыре карбонильные атома кислорода в виде остатка глицина (Gly79 в KcsA ). Следующим остатком на внеклеточной стороне белка является отрицательно заряженный Asp80 (KcsA). Этот остаток вместе с пятью остатками фильтра формирует пору, которая соединяет заполненную водой полость в центре белка с внеклеточным раствором.
Механизм селективности
Механизм селективности калиевых каналов остается предметом постоянных дискуссий. Карбонильные атомы кислорода сильно отрицательны и привлекательны для катионов. Фильтр может вмещать ионы калия в 4 местах, обычно помеченных от S1 до S4, начиная с внеклеточной стороны. Кроме того, один ион может связываться в полости в месте, называемом SC, или один или несколько ионов на внеклеточной стороне, в более или менее четко определенных сайтах, называемых S0 или Sext. Возможны несколько различных вариантов использования этих участков. Поскольку рентгеновские структуры представляют собой средние значения для многих молекул, однако невозможно вывести фактическую заселенность непосредственно из такой структуры. В общем, существует некоторый недостаток из-за электростатического отталкивания, когда два соседних узла заняты ионами. Предложения о механизме селективности были сделаны на основе моделирования молекулярной динамики , игрушечных моделей связывания ионов, термодинамических расчетов, топологических соображений и структурных различий между селективными и неселективными каналами.
Механизм ионной транслокации в KcsA широко изучен теоретическими расчетами и моделированием. Предсказание механизма ионной проводимости, в котором два дважды занятых состояния (S1, S3) и (S2, S4) играют существенную роль, было подтверждено обоими методами. Моделирование молекулярной динамики (МД) предполагает, что два внеклеточных состояния, S ext и S 0 , отражающие ионы, входящие и выходящие из фильтра, также являются важными участниками ионной проводимости.
Гидрофобная область
Эта область нейтрализует окружающую среду вокруг иона калия, так что он не притягивается никакими зарядами. В свою очередь, это ускоряет реакцию.
Центральная полость
Центральная пора шириной 10 Å расположена рядом с центром трансмембранного канала, где энергетический барьер является самым высоким для поперечного иона из-за гидрофобности стенки канала. Заполненная водой полость и полярный С-конец спиралей пор ослабляют энергетический барьер для иона. Считается, что отталкивание предшествующих множественных ионов калия способствует прохождению ионов. Наличие полости можно интуитивно понять как один из механизмов канала для преодоления диэлектрического барьера или отталкивания мембраной с низкой диэлектрической проницаемостью за счет удержания иона K + в водной среде с высокой диэлектрической проницаемостью.
Регулирование
Поток ионов через поры калиевого канала регулируется двумя взаимосвязанными процессами, называемыми стробированием и инактивацией. Стробирование - это открытие или закрытие канала в ответ на раздражители, в то время как инактивация - это быстрое прекращение тока из открытого калиевого канала и подавление способности канала возобновлять проводимость. Хотя оба процесса служат для регулирования проводимости канала, каждый процесс может опосредоваться рядом механизмов.
Обычно считается, что стробирование опосредуется дополнительными структурными доменами, которые воспринимают стимулы и, в свою очередь, открывают поры канала. Эти домены включают домены RCK каналов BK и домены датчиков напряжения управляемых напряжением каналов K + . Считается, что эти домены отвечают на стимулы, физически открывая внутриклеточные ворота порового домена, тем самым позволяя ионам калия проходить через мембрану. Некоторые каналы имеют несколько регуляторных доменов или дополнительных белков, которые могут модулировать ответ на стимул. В то время как механизмы продолжают обсуждаться, известны структуры ряда этих регуляторных доменов, включая домены RCK прокариотических и эукариотических каналов, рН-зависимый домен KcsA, циклические нуклеотидные домены, управляемые по напряжению, калиевые каналы.
Инактивация N-типа обычно является более быстрым механизмом инактивации и называется моделью «шарик и цепь» . Инактивация N-типа включает взаимодействие N-конца канала или связанного с ним белка, который взаимодействует с поровым доменом и перекрывает путь ионной проводимости, как «шар». В качестве альтернативы считается, что деактивация C-типа происходит внутри самого фильтра селективности, где структурные изменения внутри фильтра делают его непроводящим. Существует ряд структурных моделей фильтров с инактивированным K + каналом C-типа , хотя точный механизм остается неясным.
Фармакология
Блокираторы
Блокаторы калиевых каналов подавляют поток ионов калия через канал. Они либо конкурируют со связыванием калия внутри селективного фильтра, либо связываются вне фильтра, блокируя ионную проводимость. Примером одного из этих конкурентов являются ионы четвертичного аммония, которые связываются на внеклеточной поверхности или в центральной полости канала. Для блокирования центральной полости ионы четвертичного аммония также известны как блокаторы открытых каналов, поскольку связывание обычно требует предварительного открытия цитоплазматических ворот.
Ионы бария могут также блокировать токи калиевых каналов, связываясь с высоким сродством в фильтре селективности. Считается, что это прочное связывание лежит в основе токсичности бария , подавляя активность калиевых каналов в возбудимых клетках.
С медицинской точки зрения блокаторы калиевых каналов , такие как 4-аминопиридин и 3,4-диаминопиридин , были исследованы для лечения таких состояний, как рассеянный склероз . Нецелевые эффекты лекарств могут привести к лекарственному синдрому удлиненного интервала QT , потенциально опасному для жизни состоянию. Чаще всего это происходит из-за воздействия на калиевый канал hERG в сердце. Соответственно, все новые препараты проходят доклинические испытания на сердечную безопасность.
Активаторы
Мускариновый калиевый канал
Некоторые типы калиевых каналов активируются мускариновыми рецепторами, и они называются мускариновыми калиевыми каналами (I KACh ). Эти каналы являются гетеротетрамерами состоят из двух GIRK1 и два GIRK4 субъединиц. Примерами являются калиевые каналы в сердце, которые, когда активируются парасимпатическими сигналами через мускариновые рецепторы M2 , вызывают выходящий ток калия, который замедляет частоту сердечных сокращений .
В изобразительном искусстве
Родерик Маккиннон заказал « Рождение идеи» , скульптуру высотой 5 футов (1,5 м), основанную на калиевом канале KcsA. Рисунок содержит проволочный объект, представляющий внутреннюю часть канала, с объектом из дутого стекла, представляющим основную полость конструкции канала.
Смотрите также
- Кальциевый канал
- Канал для ионов калия внутрь выпрямителя
- Калий в биологии - описание функции элемента как важного минерального микроэлемента.
- Семейство транспортеров калия (Trk)
- Пермеаза для захвата калия
- Канал для ионов натрия
использованная литература
внешние ссылки
- Канал Proteopedia Канал калия в 3D
- Калий + каналы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Центр нервно-мышечных заболеваний (2008-03-04). «Калиевые каналы» . Вашингтонский университет в Сент-Луисе . Проверено 10 марта 2008 .