Микробный симбиоз и иммунитет - Microbial symbiosis and immunity
Долгосрочные тесные взаимодействия между симбиотическими микробами и их хозяином могут изменять ответы иммунной системы хозяина на другие микроорганизмы, включая патогены , и необходимы для поддержания надлежащего гомеостаза . Иммунная система представляет собой систему защиты организма , состоящая из анатомических физических барьеров, а также физиологических и клеточных реакций, которые защищают хозяин от вредных микроорганизмов при ограничении ответов хозяина на безвредные симбионт . Люди обитают 10 13 до 10 14 бактерий , примерно эквивалентно количеству клеток человека, и в то время эти бактерии могут быть патогенными для их хозяина большинство из них являются взаимовыгодными как для хозяина и бактерий.
Иммунная система человека состоит из двух основных типов иммунитета: врожденного и адаптивного. Врожденная система иммунитета изготовлена из неспецифических защитных механизмов против чужеродных клеток внутри хозяина , включая кожу как физический барьер для входа, активации комплемента для выявления чужеродных бактерий и активировать необходимые клеточные ответы, и белых кровяных клеток , которые удаляют посторонние вещества . Адаптивная иммунная система , или приобретенная иммунная система, является патоген-специфическим иммунным ответ , который осуществляется лимфоцитами через презентацию антигена на молекулах MHC различать между собой и неавтомодельными антигенами .
Микробы могут способствовать развитию иммунной системы хозяина в кишечнике и коже и могут помочь предотвратить вторжение патогенов . Некоторые выпускают противовоспалительные продукты, защищающие от паразитарных кишечных микробов. Комменсалы способствуют развитию В-клеток , вырабатывающих защитное антитело иммуноглобулин А (IgA). Это может нейтрализовать патогены и экзотоксины , а также способствовать развитию иммунных клеток и иммунному ответу слизистых оболочек. Однако микробы причастны к заболеваниям человека, включая воспалительные заболевания кишечника , ожирение и рак.
Общие принципы
Микробный симбиоз основан на межвидовой коммуникации . между хозяином и микробными симбионтами. Иммунитет исторически характеризовался у многоклеточных организмов как контролируемый иммунной системой хозяина, где воспринимаемое чужеродное вещество или клетка стимулирует иммунный ответ. Конечный результат этого ответа может варьироваться от избавления от вредного патогена до толерантности к полезному микробу и аутоиммунного ответа, который наносит вред самому хозяину.
Совсем недавно было показано, что симбиотические микроорганизмы также участвуют в этом иммунном ответе, что указывает на то, что иммунный ответ не изолирован только от клеток-хозяев. Эти полезные микроорганизмы участвовали в подавлении роста патогенов в кишечнике и противораковом иммунитете среди других реакций.
Желудочно-кишечный тракт
Человеческий желудочно - кишечный тракт (ЖКТ) состоит из рта , глотки , пищевод , желудок , тонкая кишка , а толстая кишка , и представляет собой 9-метровый непрерывная трубу; самая большая площадь поверхности тела, подверженная воздействию внешней среды. Кишечник предлагает микробам питательные вещества и защиту, позволяя им процветать с кишечным микробным сообществом, состоящим из 10 14 полезных и патогенных бактерий , архей , вирусов и эукариот . В свою очередь, многие из этих микробов выполняют важные функции для хозяина, включая расщепление клетчатки и производство витаминов, при этом кишечные микробы играют, по крайней мере, роль в производстве витаминов, таких как A , B2 , B3 , B5 , B12 , C , D и K. .
В кишечнике человека иммунная система контактирует с большим количеством чужеродных микробов, как полезных, так и патогенных. Иммунная система способна защитить хозяина от этих патогенных микробов, не вызывая ненужных и вредных иммунных реакций на раздражители. Микробиота желудочно-кишечного тракта напрямую влияет на иммунные реакции человеческого организма. Это означает, что регулярная микробиота необходима для здоровой иммунной системы хозяина, поскольку организм более восприимчив к инфекционным и неинфекционным заболеваниям .
Регуляция иммунных ответов
Комменсальные бактерии в желудочно-кишечном тракте выживают, несмотря на обилие местных иммунных клеток. Гомеостаз в кишечнике требует стимуляции толл-подобных рецепторов комменсальными микробами. Когда мышей выращивают в стерильных условиях, у них отсутствуют циркулирующие антитела, и они не могут продуцировать слизь, антимикробные белки или Т-клетки слизистой оболочки. Кроме того, мыши , поднятые в неинфицированных условиях отсутствия толерантности и часто страдают от аллергических реакций . Созревание желудочно-кишечного тракта опосредуется рецепторами распознавания образов (PRR) , которые распознают не связанные с самими патогенами молекулярные структуры (PAMP), включая компоненты бактериальной клеточной стенки и нуклеиновые кислоты. Эти данные свидетельствуют о том, что комменсальные микробы способствуют гомеостазу кишечника и развитию иммунной системы.
Чтобы предотвратить постоянную активацию иммунных клеток и возникающее в результате воспаление, хозяева и бактерии эволюционировали, чтобы поддерживать гомеостаз кишечника и развитие иммунной системы. Например, симбионт человека Bacteroides fragilis продуцирует полисахарид A (PSA), который связывается с toll-подобным рецептором 2 (TLR-2) на CD4 + Т-клетках . В то время как передача сигналов TLR2 может активировать клиренс пептидов, PSA вызывает противовоспалительный ответ, когда он связывается с TLR2 на CD4 + Т-клетках. Посредством связывания TLR2 PSA подавляет провоспалительные реакции TH17, способствуя толерантности и обеспечивая комменсальную колонизацию кишечника.
Комменсальные кишечные микробы создают множество метаболитов, которые связывают арилуглеводородные рецепторы (AHR) . AHR представляет собой индуцируемый лигандом фактор транскрипции, обнаруживаемый в иммунных и эпителиальных клетках, и связывание AHR необходимо для нормальной иммунной активации, поскольку было показано, что отсутствие связывания AHR вызывает чрезмерную активацию иммунных клеток. Эти микробные метаболиты имеют решающее значение для защиты хозяина от ненужного воспаления в кишечнике.
Развитие изолированных лимфоидных тканей
Микробы вызывают развитие изолированных лимфоидных фолликулов в тонком кишечнике людей и мышей, которые являются участками иммунного ответа слизистых оболочек. Изолированные лимфоидные фолликулы (ILF) собирают антигены через М-клетки , развивают зародышевые центры и содержат много В-клеток. Грамотрицательные комменсальные бактерии запускают развитие индуцибельных лимфоидных фолликулов, высвобождая пептидогилканы, содержащие диаминопимелиновую кислоту, во время деления клеток. Пептидогликаны связываются с рецептором NOD1 на эпителиальных клетках кишечника . В результате кишечные эпителиальные клетки экспрессируют хемокиновый лиганд 20 (CCL20) и бета-дефенсин 3 . CCL20 и бета-дефенсин 3 активируют клетки, которые опосредуют развитие изолированных лимфоидных тканей, включая клетки-индукторы лимфоидной ткани и клетки-организаторы лимфоидной ткани.
Кроме того, существуют другие механизмы, с помощью которых комменсалы способствуют созреванию изолированных лимфоидных фолликулов. Например, продукты комменсальных бактерий связываются с TLR2 и TLR4 , что приводит к опосредованной NF-κB транскрипции TNF , которая необходима для созревания зрелых изолированных лимфоидных фолликулов.
Защита от болезнетворных микроорганизмов
Микробы могут предотвратить рост вредных патогенов, изменяя pH, потребляя питательные вещества, необходимые для выживания патогенов, и выделяя токсины и антитела, которые подавляют рост патогенов.
Иммуноглобулин А
IgA предотвращает проникновение и колонизацию патогенных бактерий в кишечнике. Его можно найти в виде мономера, димера или тетрамера, что позволяет ему одновременно связывать несколько антигенов. IgA покрывает патогенные бактериальные и вирусные поверхности (иммунное исключение), предотвращая колонизацию, блокируя их прикрепление к клеткам слизистой оболочки, а также может нейтрализовать PAMP. IgA способствует развитию регуляторных Т-клеток TH17 и FOXP3 +. Учитывая его критическую функцию в желудочно-кишечном тракте, количество IgA-секретирующих плазматических клеток в тощей кишке больше, чем общая популяция плазматических клеток костного мозга , лимфы и селезенки вместе взятых.
Сигналы, полученные от микробиоты, привлекают плазматические клетки, секретирующие IgA, в участки слизистой оболочки. Например, бактерии на апикальной поверхности эпителиальных клеток фагоцитируются дендритными клетками, расположенными под пейеровыми бляшками и в собственной пластинке , что в конечном итоге приводит к дифференцировке В-клеток в плазматические клетки, которые секретируют IgA, специфичные для кишечных бактерий. Роль сигналов микробиоты в рекрутировании IgA-секретирующих плазматических клеток была подтверждена в экспериментах с обработанными антибиотиками мышами, свободными от специфических патогенов, и мышами MyD88 KO , которые имеют ограниченные комменсалы и сниженную способность реагировать на комменсалы. Количество кишечных плазматических клеток CD11b + IgA + было снижено у этих мышей, что позволяет предположить роль комменсалов в привлечении IgA-секретирующих плазматических клеток. На основании этих данных комменсальные микробы могут защищать хозяина от вредных патогенов, стимулируя выработку IgA.
Антимикробные пептиды
Члены микробиоты способны продуцировать антимикробные пептиды, защищая людей от чрезмерного воспаления кишечника и заболеваний, связанных с микробами. Различные комменсалы (в первую очередь грамположительные бактерии ) секретируют бактериоцины , пептиды, которые связываются с рецепторами на близкородственных клетках-мишенях, образуя проницаемые для ионов каналы и поры в клеточной стенке. Возникающий в результате отток метаболитов и содержимого клеток и рассеяние ионных градиентов вызывают гибель бактериальных клеток. Однако бактериоцины также могут вызывать смерть, перемещаясь в периплазматическое пространство и неспецифически расщепляя ДНК (колицин E2), инактивируя рибосому (колицин E3), подавляя синтез пептидогликана , основного компонента бактериальной клеточной стенки (колицин M).
Бактериоцины обладают огромным потенциалом для лечения болезней человека. Например, диарея у людей может быть вызвана множеством факторов, но часто вызывается такими бактериями, как Clostridium difficile . Штамм Microbispora ATCC PTA-5024 секретирует бактериоцин микробиспорицин, который убивает клостридии, воздействуя на синтез простагландинов . Кроме того, бактериоцины являются особенно многообещающими из-за их различий в механизмах, чем антибиотики, что означает, что многие устойчивые к антибиотикам бактерии не устойчивы к этим бактериоцинам. Например, in vitro рост устойчивых к метициллину S. aureus (MRSA) подавлялся бактериоцином низином А, продуцируемым Lactococcus lactis . Низин А подавляет устойчивый к метициллину S. aureus путем связывания с предшественником синтеза клеточной стенки бактерий - липидом II . Это препятствует способности синтезировать клеточную стенку, что приводит к увеличению проницаемости мембраны, нарушению электрохимических градиентов и возможной смерти.
Обогащение фукозы
Кишечный эпителий человека усилен углеводами, такими как фукоза, экспрессируемыми на апикальной поверхности эпителиальных клеток. Bacteroides thetaiotaomicron , бактериальные видов в подвздошной кишке и ободочной кишке , стимулирует ген , кодирующий фукоз , FUT2, в эпителиальных клетках кишечника. В этом мутуалистическом взаимодействии укрепляется эпителиальный барьер кишечника, и люди защищены от вторжения деструктивных микробов, в то время как B. thetaiotaomicron имеет преимущества, поскольку он может использовать фукозу для производства энергии и ее роли в регуляции бактериальных генов.
Кожа
Микрофлора кожи имеет жизненно важное значение как линия защиты от инфекции, физический барьер между окружающей средой и внутренней стороны хозяина. Комменсальные микробы, обитающие на коже, такие как Staphylococcus epidermidis , производят антимикробные пептиды (AMP), которые помогают иммунной системе хозяина. Эти AMP сигнализируют об иммунных ответах и поддерживают воспалительный гомеостаз , модулируя высвобождение цитокинов . S. epidermidis секретирует низкомолекулярный АМФ, который приводит к повышенной экспрессии β-дефенсинов человека. S. epidermidis также стимулирует выработку Т-клеток IL-17A + CD8 +, что повышает иммунитет хозяина.
Воздействие этих кожных комменсальных бактерий на раннем этапе развития имеет решающее значение для толерантности хозяина к этим микробам, поскольку встречи с Т-клетками позволяют распространять комменсальную презентацию антигена во время развития. S. epidermidis и другая важная микрофлора действуют аналогичным образом, поддерживая гомеостаз и общее состояние здоровья во всех областях человеческого тела, таких как ротовая полость , влагалище , желудочно-кишечный тракт и ротоглотка .
Роль в болезни
Равновесие симбионтов и патобионтов имеет решающее значение для борьбы с внешними патогенами и предотвращения многих вредных заболеваний. Дисбиоз или дисбаланс в бактериальном составе кишечника вызывают воспалительные заболевания кишечника, ожирение и аллергические заболевания у людей и других животных.
Рак
Кишечные микробы могут играть роль в развитии рака через множество механизмов. Сульфатредуцирующие бактерии производят сероводород, что приводит к повреждению геномной ДНК . Более высокие показатели рака толстой кишки связаны с большим количеством сульфатредуцирующих бактерий в кишечнике. Кроме того, анаэробные бактерии в толстой кишке превращают первичные желчные кислоты во вторичные желчные кислоты, которые участвуют в колоректальном канцерогенезе. Метаболиты кишечных бактерий, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) , витамины B и N 1 , N 12 -диацетилспермин, также участвуют в подавлении колоректального рака. Грамотрицательные бактерии продуцируют липополисахарид (LPS) , который связывается с TLR-4 и посредством передачи сигналов TGF-β приводит к экспрессии факторов роста и медиаторов воспаления, которые способствуют неоплазии .
Было показано, что члены здорового кишечного микробиома увеличивают количество Т- лимфоцитов CD8, продуцирующих интерферон-γ, и дендритных клеток, инфильтрирующих опухоль (TIL), в кишечнике. Эти CD8 T-клетки не только повышают устойчивость к внутриклеточным патогенам, таким как Listeria monocytogenes, но также было показано, что они важны для противоракового иммунитета, особенно против аденокарциномы MC38, где они вместе с TIL увеличивают экспрессию MHC I.
Аллергические и иммунные нарушения
Человеческий микробиом позитивно модулирует иммунитет хозяина, помогая защитить себя от потенциальных патогенов, но также может привести к чрезмерной иммунной реакции на чужеродные вещества, даже иногда к атаке самого хозяина. Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и астма - это два расстройства, на которые влияют метаболиты микробиоты, вызывающие иммунные реакции. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) были связаны с уменьшением аллергического воспаления при астме, в то время как SCFAs и витамины B уменьшали воспаление IBD.
SCFAs ( ацетат , бутират и пропионат ) представляют собой метаболиты, создаваемые бактериями в кишечнике, эти молекулы затем ингибируют гистоновые деацетилазы (HDAC), а также рецепторы , связанные с G-белком , действуя как сигнальные молекулы . Ингибирование HDAC подавляет ядерный фактор-κB (NF-κB) и провоспалительный фактор некроза опухоли (TNF), а также оказывает противовоспалительное действие на макрофаги и дендритные клетки .
Активация иммунитета слизистых оболочек и кишечной микробиоты может способствовать воспалительному заболеванию кишечника. Многие бактерии вызывают воспаление в кишечнике, включая кишечную палочку , которая размножается в макрофагах и секретирует цитокиновый фактор некроза опухоли. Однако некоторые бактерии, в том числе человеческий симбионт B. fragilis, могут предотвратить колит , продуцируя полисахарид А (ПСА). ПСА индуцирует выработку ИЛ-10 , иммунодепрессивного цитокина, подавляющего воспаление. Обработка дендритных клеток костного мозга и наивных CD4 + Т-клеток очищенным PSA приводила к увеличению продукции IL-10.
Чтобы имитировать колит и активировать воспалительные Т-клетки в экспериментальных условиях, мышей дикого типа лечили тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS). После этого этим мышам перорально вводили PSA. Экспрессию провоспалительных цитокинов ( IL-17a и TNFα ) в клетках CD4 + измеряли с помощью ELISA . Исследователи обнаружили, что по сравнению с клетками CD4 + у контрольных мышей, клетки CD4 + у мышей, получавших PSA, вырабатывали пониженные уровни провоспалительных цитокинов IL-17a и TNFα. Кроме того, после колонизации кишечника B. fragilis экспрессия IL-23 спленоцитами заметно снижалась. Эти данные предполагают, что PSA, секретируемый B. fragilis, подавляет воспалительный процесс во время колита, приводя к увеличению продукции IL-10 и снижению продукции IL-17, TNFα и IL-23.
Комменсальные бактерии также могут регулировать иммунные реакции, вызывающие аллергию. Например, комменсальные бактерии стимулируют TLR4 , который может подавлять аллергические реакции на пищу.
Метаболические нарушения
Было обнаружено, что метаболиты кишечной микробиоты влияют на основные метаболические заболевания, включая сердечные заболевания , заболевания почек , диабет 2 типа и ожирение . Расщепление L-карнитина из красного мяса кишечными микробами на N-оксид триметиламина (TMAO) было связано с атеросклерозом , который может привести к ожирению, сердечным заболеваниям и диабету 2 типа, в то время как события как сердца, так и почек могут быть предсказаны высоким содержанием свободных свободных веществ. Уровни п-крезола . SCFAs модулируют секрецию ренина, связывая Olfr78, снижая артериальное давление и снижая риск заболевания почек.
Исследования на стерильных мышах показали, что отсутствие кишечных микробов защищает от ожирения. Хотя точный механизм, с помощью которого микробы играют роль в ожирении, еще не выяснен, была выдвинута гипотеза, что кишечная микробиота участвует в преобразовании пищи в полезную энергию и накопление жира.
Неврологические расстройства
Микробиота кишечника влияет на многие аспекты здоровья человека, даже на неврологические расстройства, которые могут быть вызваны дисбалансом молекул или гормонов. Было обнаружено, что на расстройство аутистического спектра (РАС) , дисфункцию центральной нервной системы и депрессию влияет микробиота.
Хотя РАС обычно описывается различиями в поведении, они также могут проявляться желудочно-кишечными симптомами. У некоторых людей с РАС отмечен дисбактериоз желудочно-кишечного тракта, приводящий к повышенной кишечной проницаемости. У модельных мышей с ДМПП и дисбиозом желудочно-кишечного тракта (активация материнского иммунитета) была обнаружена повышенная кишечная проницаемость, которая была скорректирована введением бактериального симбионта человека B. fragilis .
Развитие микроглии играет ключевую роль в дисфункции центральной нервной системы, бактериальные метаболиты SCFA регулируют гомеостаз микроглии, который имеет решающее значение для регулярного развития ЦНС. Также решающее значение для развития мозга имеет создание плотных соединений на гематоэнцефалическом барьере , чтобы контролировать прохождение крови между кровью и мозгом. У свободных от зародышей мышей повышена проницаемость гематоэнцефалического барьера из-за снижения экспрессии белков плотного соединения окклюдина и клаудина-5 по сравнению с мышами с нормальной кишечной микробиотой.
Бактерии, продуцирующие бутират, и метаболит дофамина 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота связаны с более высокими показателями качества жизни, в то время как γ-аминомасляная кислота связана с более высокими уровнями депрессии.