Диметилфумарат - Dimethyl fumarate
|
|
| Имена | |
|---|---|
|
Предпочтительное название IUPAC
Диметил (2 E ) -бут-2-ендиоат |
|
| Другие имена
транс- 1,2-диметиловый эфир этилендикарбоновой кислоты
( E ) -2-диметиловый эфир бутендиовой кислоты |
|
| Идентификаторы | |
|
3D модель ( JSmol )
|
|
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard |
100,009,863 
|
| Номер ЕС | |
| КЕГГ | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Характеристики | |
| С 6 Н 8 О 4 | |
| Молярная масса | 144,126 г · моль -1 |
| Появление | Белое кристаллическое твердое вещество |
| Плотность | 1,37 г / см 3 |
| Температура плавления | 103,5 ° С (218,3 ° F, 376,6 К) |
| Точка кипения | 193 ° С (379 ° F, 466 К) |
| Фармакология | |
| L04AX07 ( ВОЗ ) | |
| Данные лицензии | |
| Легальное положение | |
| Опасности | |
| Пиктограммы GHS |
|
| Сигнальное слово GHS | Предупреждение |
| H312 , H315 , H317 , H319 , H335 | |
| Р261 , Р264 , Р271 , P272 , P280 , P302 + 352 , Р304 + 340 , P305 + 351 + 338 , P312 , P321 , P322 , P332 + 313 , P333 + 313 , P337 + 313 , P362 , P363 , P403 + 233 , P405 , P501 | |
| Родственные соединения | |
|
Связанные диэфиры
|
Диэтилфумарат , диметилмалеат , диметилмалонат , диметиладипат |
|
Родственные соединения
|
Фумаровая кислота Метилакрилат |
|
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). |
|
 проверить ( что есть ?)
  |
|
| Ссылки на инфобоксы | |
Диметиловый фумарат ( ДМФА ) является метиловым эфиром из фумаровой кислоты и назван после того, как дым завода земли ( Fumaria лекарственных ). DMF в сочетании с тремя другими эфирами фумаровой кислоты (FAE) лицензирован исключительно в Германии в качестве перорального средства для лечения псориаза (торговое название Fumaderm ). С 2013 года он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в качестве варианта лечения взрослых с рецидивирующим рассеянным склерозом (торговая марка Tecfidera ). В 2017 году новый пероральный состав ДМФ (торговое название Skilarence) был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для использования в Европе для лечения бляшечного псориаза от средней до тяжелой степени. Считается, что ДМФ обладает иммуномодулирующими свойствами, не вызывая значительной иммуносупрессии .
ДМФ также применялся в качестве биоцида в мебели или обуви для предотвращения роста плесени во время хранения или транспортировки во влажном климате. Однако из-за случаев аллергических реакций после контакта с кожей потребительские товары, содержащие ДМФ, больше не разрешено производить (с 1998 года) или импортировать (с 2009 года) в Европейский Союз . Диметилфумарат одобрен в качестве дженерика в Соединенных Штатах с 2020 года.
Медицинское использование
В Германии DMF продается для лечения псориаза и доступен в виде перорального препарата, смешанного с родственными соединениями (Fumaderm); в Великобритании он доступен в виде чистого перорального препарата (Skilarence). Он также доступен в США в виде перорального препарата (Tecfidera) для лечения взрослых с рецидивирующим рассеянным склерозом.
Для лечения псориаза ДМФ дозируется в таблетках по 30 мг и 120 мг, а максимальная суточная доза составляет 720 мг. При рассеянном склерозе дозы составляют 120 и 240 мг, максимальная суточная доза - 480 мг. В Кокрановском систематическом обзоре 2015 года были обнаружены доказательства умеренного качества сокращения числа людей с рецидивирующим ремиттирующим РС, у которых были рецидивы в течение двухлетнего периода лечения ДМФ по сравнению с плацебо, а также доказательства низкого качества уменьшения ухудшения трудоспособности и общая потребность в исследованиях более высокого качества с более длительным периодом наблюдения.
По состоянию на март 2021 года ДМФ оценивается как лечение COVID-19 в качестве части ВОССТАНОВЛЕНИЯ Trial в Великобритании.
История
Первое медицинское применение фумаровой кислоты было описано в 1959 году немецким химиком Вальтером Швекендик и представляло собой лекарство от псориаза для местного применения. Швейцарская компания Fumapharm в конечном итоге представила Fumaderm, пероральный препарат DMF (вместе с некоторыми моноэфирами) для лечения псориаза в Германии в 1994 году.
Основываясь на эффективности и безопасности этого препарата, а также на доказательствах того, что ДМФ был основным активным компонентом, компания Almirall разработала пероральный препарат ДМФ. Этот пероральный состав под торговой маркой Skilarence был одобрен в Европе EMA в июне 2017 года для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых.
Первоначальные клинические исследования использования ДМФ для лечения рассеянного склероза были проведены компанией Fumapharm в сотрудничестве с Biogen Idec ; Впоследствии в 2006 году Fumapharm была приобретена Biogen Idec. Aditech Pharma в Швеции также исследовала пероральные формы DMF для лечения рассеянного склероза, а в 2010 году датская компания Forward Pharma приобрела патенты Aditech.
Компания Biogen продолжила разработку перорального препарата ДМФ от Fumapharm под кодовым названием BG-12; он был одобрен под торговым названием Tecfidera для лечения взрослых с рецидивирующими формами рассеянного склероза в марте 2013 года. Компания Biogen оценила препарат в $ 54 000 в год в США. Он был одобрен в Европе в 2014 году. В Великобритании NICE выпустил руководство, рекомендующее препарат как рентабельный, но только для пациентов, у которых нет высокоактивного или быстро развивающегося тяжелого рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, и только в том случае, если Biogen согласится предоставить его в скидка.
Форвард и Биоген вступили в патентные тяжбы во многих юрисдикциях; в 2017 году компании урегулировали судебный процесс, и Biogen выплатила форвардный платеж в размере 1,25 миллиарда долларов с возможностью получения до 10% роялти в зависимости от того, что произошло с патентами в различных юрисдикциях.
В июне 2020 года в деле между Biogen и Mylan Окружной суд США в Западной Вирджинии объявил недействительным так называемый патент «514» компании Biogen, защищающий Tecfidera от конкуренции со стороны дженериков. Постановление дало Mylan право в течение нескольких дней запустить собственную версию Tecfidera, хотя Biogen планировала подать апелляцию.
Фармакология
Диметилфумарат - это липофильная , высокомобильная молекула в тканях человека. Как α, β-ненасыщенное электрофильное соединение, ДМФ быстро подвергается действию детоксифицирующего агента глутатиона (GSH) в реакции присоединения Михаэля . В ходе этих реакций он метаболизируется до монометилфумарата (MMF), прежде чем попадет в системное распределение. ДМФ был описан как пролекарство .
ДМФ является предшественником монометилфумарата . Другие пролекарства, которые метаболизируются до монометилфумарата , были разработаны для лечения ремиттирующего рецидива рассеянного склероза, включая дироксимелфумарат, который был одобрен FDA в октябре 2019 года.
Точный механизм действия ДМФ не ясен. ДМФА и ММФА могут активировать фактор транскрипции (ядерный фактор эритроидного происхождения 2) Коэффициент 2 о связанном ( Nrf2 ) пути и ММФА были идентифицированы в качестве кислоты никотинового рецептора агониста в пробирке. Однако у мышей, у которых отсутствует экспрессия Nrf2, DMF все еще способен модулировать иммунную систему, что указывает на то, что Nrf2 не требуется для его иммуномодулирующего действия. Считается, что механизм действия псориаза обусловлен взаимодействием MMF и внутриклеточного восстановленного глутатиона клеток, непосредственно участвующих в патогенезе псориаза. Взаимодействие с глутатионом приводит к ингибированию ядерной транслокации и транскрипционной активности ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток (NF-κB).
Совсем недавно было показано, что ДМФ и ММФ снижают экспрессию микро-РНК-21, которая необходима для производства патогенных клеток при рассеянном склерозе и псориазе. Это может быть достигнуто, поскольку DMF и MMF, как проницаемые для клеток метаболиты, могут эпигенетически регулировать экспрессию микро-РНК-21 посредством метаболико-эпигенетического взаимодействия в развивающихся иммунных клетках.
Считается, что основная активность DMF и MMF является иммуномодулирующей, что приводит к сдвигу Т-хелперных клеток (Th) с профиля Th1 и Th17 на фенотип Th2. Продукция воспалительных цитокинов снижается за счет индукции проапоптотических явлений, ингибирования пролиферации кератиноцитов, снижения экспрессии молекул адгезии и уменьшения воспалительного инфильтрата в псориатических бляшках.
Основной путь выведения - выдыхание CO 2 , небольшое количество которого выводится с мочой или фекалиями.
Нет данных о взаимодействии ДМФ с цитохромом P450 и наиболее распространенными переносчиками оттока и поглощения, и поэтому не ожидается никаких взаимодействий с лекарственными препаратами, метаболизируемыми или транспортируемыми этими системами.
Синтез и реакции
Существуют несколько способов лабораторного синтеза ДМФА, с известными способами , включая алкен изомеризацию из диметилмалеата и Фишер этерификацию из фумаровой кислоты .
Диметилфумарат - старое соединение, используемое в промышленной химии, и его можно купить тоннами; с 2012 года его можно было купить по цене от 1 до 50 долларов за метрическую тонну при минимальной закупке в две тонны.
Соединение подвергается электрогидродимеризации.
Побочные эффекты
При лечении псориаза наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные явления, гиперемия и лимфопения, которые обычно незначительны. Другие нежелательные явления включают прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) и синдром Фанкони, которые считаются редкими. ПМЛ, вероятно, вызывается сочетанием факторов. Предыдущее заражение вирусом Джона-Каннингема (JCV) считается предпосылкой для развития ПМЛ. В обзоре ПМЛ все подтвержденные случаи относились к пациентам, подвергавшимся периодам различной лимфопении.
При рассеянном склерозе побочные эффекты включают гиперемию и желудочно-кишечные явления, такие как диарея, тошнота и боль в верхней части живота. Этикетка препарата содержит предупреждения о риске анафилаксии и ангионевротического отека, ПМЛ, лимфопении и поражения печени .
Нет информации о том, как ДМФ влияет на плод во время беременности; в испытаниях на животных было выявлено повреждение плода в клинически значимых дозах.
Потребительские товары
Были случаи тяжелого контактного дерматита, который, вероятно, был связан с контактной аллергией на диметилфумарат недавно приобретенных диванов и стульев. Было обнаружено, что диметилфумарат является аллергическим сенсибилизатором в очень низких концентрациях, вызывая экзему при контактной аллергии, которую трудно лечить. Концентрация всего 1 ppm (частей на миллион) может вызывать аллергические реакции в самых тяжелых случаях. Есть лишь несколько одинаково сильных сенсибилизаторов.
Риск сенсибилизации был доведен до сведения общественности в связи с инцидентом с «отравленным стулом», когда китайский производитель Linkwise произвел двухместные диваны с пакетиками ДМФ внутри, чтобы предотвратить появление плесени во время хранения или транспортировки. В Финляндии, где стулья продавались с 2006 по 2007 год, у 60 пользователей возникла серьезная сыпь. Причина была определена Тапио Рантаненом из Финляндии как аллергическая реакция, вызванная ДМФ, и его оригинальная статья стала заголовком в июльском номере британского журнала дерматологии за 2008 год . В Соединенном Королевстве диваны, продаваемые Argos , Land of Leather и Walmsley Furnishing, содержащие это химическое вещество, причинили более сотни травм. Argos забрал диваны из магазинов и связался с покупателями, чтобы забрать те, что были проданы - Land of Leather забрала диваны, не уведомив покупателей, а Уолмсли сказал, что они сняли пакеты с диванов, которые они продали, после того, как опасность стала известна. Опасность привлекла внимание общественности в 2008 году, когда программа BBC Watchdog предупредила потребителей о диванах.
В Европейском союзе использование ДМФ в производстве потребительских товаров запрещено с 1998 года, а в 2009 году также был запрещен импорт потребительских товаров, содержащих ДМФ. Решение Комиссии ЕС 2009/251 от 17 марта 2009 г. требует от государств-членов обеспечить, чтобы потребительские товары, содержащие ДМФ, не размещались и не выпускались на рынок с 1 мая 2009 г. Это определенно объявило вне закона любой маркетинг потребительских товаров, содержащих ДМФ, в Европейском Союзе. Запрет на ДМФ, установленный в Решении 2009/251, устанавливает максимальную концентрацию ДМФ в продуктах 0,1 ppm. Решение предписывало, что потребительские товары, содержащие более 0,1 ppm ДМФ, должны быть изъяты с рынка и отозваны у потребителей.
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- «Диметилфумарат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- fishersci.ca: Паспорт безопасности диметилфумарата (MSDS)