Контролируемая гиперстимуляция яичников - Controlled ovarian hyperstimulation

Контролируемая гиперстимуляция яичников - это метод, используемый при вспомогательной репродукции, включающий использование лекарств от бесплодия, чтобы вызвать овуляцию множественными фолликулами яичников . Эти множественные фолликулы могут быть извлечены путем извлечения яйцеклеток (сбора яйцеклеток) для использования при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) или дать время для овуляции, что приводит к суперовуляции, которая представляет собой овуляцию большего, чем обычно, количества яйцеклеток, как правило. в смысле как минимум два. Когда овулировавшие фолликулы оплодотворяются in vivo путем естественного или искусственного оплодотворения , существует очень высокий риск многоплодной беременности .

В этой статье, если не указано иное, гиперстимуляция будет относиться к гиперстимуляции как части ЭКО. Напротив, индукция овуляции - это стимуляция яичников без последующего ЭКО с целью развития одного или двух овуляторных фолликулов (максимальное количество до рекомендации полового воздержания при таком лечении).

Процедура

Прогноз ответа

Предикторы ответа определяют протокол подавления овуляции, а также дозировку лекарств, используемых для гиперстимуляции. Прогнозирование ответа, основанное на резерве яичников, обеспечивает существенно более высокий уровень живорождения , более низкие общие затраты и большую безопасность.

Принято считать, что никого не исключают из их первой попытки ЭКО только на основании плохих результатов предсказателей ответа, поскольку точность этих тестов может быть низкой для предсказания беременности.

Подсчет антральных фолликулов

Реакцию на гонадотропины можно приблизительно оценить по количеству антральных фолликулов (AFC), оцениваемому с помощью вагинального ультразвукового исследования , которое, в свою очередь, отражает количество примордиальных фолликулов в яичнике в резерве.

Определение « плохой ответ яичников » - это извлечение менее 4 ооцитов в соответствии со стандартным протоколом гиперстимуляции, то есть после максимальной стимуляции. С другой стороны, термин « гиперответ » относится к извлечению более 15 или 20 ооцитов в соответствии со стандартным протоколом гиперстимуляции. В отсекателей используется для прогнозирования плохих ответчиков в сравнении нормальным по сравнению с гипер-ответчики Upon вагинального ультразвукового исследования различаются в литературе, с тем вероятного слабого ответа изменяющейся между АФК до 3 лет и до 12 лет , в основном в результате различных определений фолликулов размера , чтобы быть называемые антральными.

В следующей таблице антральные фолликулы определены как фолликулы диаметром примерно 2–8 мм:

Частота плохого ответа яичников при ЭКО колеблется от 10 до 20%. У пожилых женщин с плохим ответом диапазон вероятности наступления беременности ниже по сравнению с более молодыми (1,5–12,7 против 13,0–35%, соответственно). Кроме того, наоборот, среди молодых женщин меньше респондентов, чем женщин преклонного возраста: 50% женщин в возрасте 43–44 лет плохо реагируют.

Другие предикторы ответа

• Циркулирующий антимюллеров гормон (АМГ) может предсказать чрезмерную или плохую реакцию на стимуляцию яичников. Согласно NICE руководящих принципов по ин витро оплодотворения , анти-мюллеровой уровень гормона меньше или равна 5,4 пмоль / л (0,8 нг / мл) предсказывает низкий ответ на гиперстимуляции яичников, в то время как более высокий уровень , чем или равно 25,0 пмоль / л (3,6 нг / мл) прогнозирует высокий ответ. Для прогнозирования чрезмерного ответа AMH имеет чувствительность и специфичность 82% и 76% соответственно. В целом он может превосходить AFC и базальный FSH. Было показано, что адаптация дозировки гонадотропина к уровню АМГ снижает частоту чрезмерного ответа и отмены циклов.
• Повышенные уровни базального фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) подразумевают необходимость большего количества ампул гонадотропинов для стимуляции и имеют более высокую скорость отмены из-за плохой реакции. Тем не менее, одно исследование пришло к выводу, что этот метод сам по себе хуже, чем только AMH сам по себе: частота живорождений с AMH составляет 24% по сравнению с 18% с FSH.
• Пожилой возраст матери приводит к снижению успешности гиперстимуляции яичников. При гиперстимуляции яичников в сочетании с IUI женщины в возрасте 38–39 лет, по-видимому, добиваются умеренного успеха в течение первых двух циклов с общей частотой живорождений 6,1% за цикл. Однако для женщин в возрасте ≥40 лет общий коэффициент живорождения составляет 2,0% за цикл, и, по-видимому, нет никаких преимуществ после одного цикла COH / IUI. Поэтому рекомендуется рассмотреть возможность экстракорпорального оплодотворения после одного неудачного цикла COH / IUI для женщин в возрасте ≥40 лет.
• Индекс массы тела
• Предыдущий опыт гиперстимуляции
• Продолжительность менструальных циклов , при этом более короткие циклы связаны с плохой реакцией.
• Предыдущая операция на яичниках.

Лекарства от гиперстимуляции

Препараты ФСГ

Номограмма для начальной дозы препарата ФСГ, рассчитанная с учетом возраста, количества антральных фолликулов (AFC) и эндогенного сывороточного ФСГ, взятых на 3-й день менструального цикла . Пример приведен на номограмме, где возраст 32 года и AFC 12 дает точку на средней линии, которая при продолжении до 5 МЕ / л приводит к начальной дозе ФСГ почти 200 МЕ / л. л.

Номограмма для начальной дозы ФСГ, рассчитанной с учетом возраста, антимюллерова гормона (АМГ) и эндогенного сывороточного ФСГ, взятых на 3 день менструального цикла (такая же, как и предыдущая номограмма, но с АМГ вместо АФК).

У большинства пациентов используются инъекционные препараты гонадотропина , обычно препараты ФСГ . Клинический выбор гонадотропина должен зависеть от доступности, удобства и стоимости. Оптимальная дозировка - это, в основном, компромисс между частотой наступления беременности и риском синдрома гиперстимуляции яичников . Мета-анализ пришел к выводу, что оптимальная суточная доза стимуляции рекомбинантного ФСГ составляет 150 МЕ / день для предполагаемых нормальных респондентов моложе 39 лет, подвергающихся ЭКО. По сравнению с более высокими дозами, эта доза связана с несколько более низким выходом ооцитов, но аналогичными показателями беременности и криоконсервации эмбрионов. Для женщин, у которых прогнозируется плохой ответ, не может быть никакой пользы от начала приема более высокой дозировки ФСГ, чем 150 МЕ в день.

При использовании в средней дозировке препарат ФСГ длительного действия дает такой же результат в отношении частоты живорождений и риска синдрома гиперстимуляции яичников по сравнению с ежедневным приемом ФСГ. Препарат ФСГ длительного действия может вызвать снижение частоты живорождений по сравнению с дневным ФСГ при использовании низких доз (от 60 до 120 мкг корифоллитропина альфа ).

Рекомбинантный ФСГ (рФСГ), по-видимому, одинаково эффективен с точки зрения коэффициента живорождения по сравнению с любыми другими типами препаратов гонадотропина, независимо от протокола, используемого для подавления овуляции.

Обычно необходимы инъекции в течение 8–12 дней.

Альтернативы и дополнения к ФСГ

Введение рекомбинантного ХГЧ в дополнение к препарату ФСГ не дает значительного положительного эффекта.

Кломифен в дополнение к гонадотропинам может незначительно повлиять или не повлиять на коэффициент живорождения, но может снизить вероятность синдрома гиперстимуляции яичников. Систематический обзор показал, что использование цитрата кломифена в дополнение к гонадотропину в низких дозах (в протоколе антагонистов ГнРГ, как описано в следующем разделе) привело к тенденции к увеличению частоты наступления беременности и большему количеству извлеченных ооцитов по сравнению со стандартной высокой дозой. Режим ФСГ. Такой протокол позволяет использовать более низкие дозировки препаратов ФСГ, что снижает затраты на цикл, что особенно полезно в случаях, когда стоимость является основным ограничивающим фактором.

Рекомбинантный лютеинизирующий гормон (рЛГ) в дополнение к ФСГ, вероятно, увеличивает частоту наступления беременности, но неясно, увеличивается ли также и частота живорождений. Использование низких доз хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) для замещения ФСГ на поздней фолликулярной фазе у женщин, подвергающихся гиперстимуляции в рамках ЭКО, может незначительно или не повлиять на частоту наступления беременности и, возможно, приведет к получению эквивалентного количества ооцитов, но с меньшими затратами. расходование ФСГ. До стимуляции яичников по протоколам антагонистов предварительное лечение комбинированными пероральными противозачаточными таблетками, вероятно, снижает частоту живорождений или продолжающейся беременности, в то время как неясно, оказывает ли предварительное лечение прогестероном какое-либо влияние только на количество живорождений или продолжающуюся беременность. Для других протоколов стимуляции доказательства относительно предварительного лечения только комбинированными оральными контрацептивами и прогестероном являются неопределенными.

Результаты противоречивы, но лечение метформином в качестве дополнения к циклам ЭКО может снизить риск синдрома гиперстимуляции яичников и повысить уровень живорождений.

Подавление спонтанной овуляции

При использовании в сочетании с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО) контролируемая гиперстимуляция яичников требует предотвращения спонтанной овуляции , поскольку получение зрелой яйцеклетки из маточной трубы или матки намного сложнее, чем из фолликула яичника . Основными схемами подавления овуляции являются:

• Непрерывное введение агонистов гонадотропина перед началом режима гиперстимуляции гонадотропинов. Физиологически агонисты GnRH обычно циклически высвобождаются в организме для увеличения нормального высвобождения гонадотропинов, включая лютеинизирующий гормон, который запускает овуляцию, но постоянное экзогенное введение агонистов GnRH имеет противоположный эффект, вызывая прекращение физиологической продукции гонадотропинов в организме.
• Введение антагониста GnRH , которое обычно вводят в средней фолликулярной фазе в стимулированных циклах после введения гонадотропинов и до начала окончательного созревания ооцитов. Антагонистами ГнРГ, которые в настоящее время разрешены для использования при лечении бесплодия, являются цетрореликс и ганиреликс. В циклах антагонистов ГнРГ прием гиперстимуляторов обычно начинается на второй или третий день предыдущей естественной менструации .

Агонист против антагониста

Что касается частоты наступления беременности , выбор протокола агонистов ГнРГ для цикла примерно так же эффективен, как и выбор протокола антагонистов ГнРГ. Тем не менее, эти два протокола различаются по ряду аспектов:

• Фактически, время гиперстимуляции и день извлечения ооцитов в протоколе антагонистов ГнРГ должны быть рассчитаны по времени после спонтанного начала предыдущего менструального цикла , в то время как график можно начинать одновременно, чтобы удовлетворить практические потребности в протоколе агонистов ГнРГ. .
• Начало введения агониста ГнРГ может варьироваться от длительного протокола за 14–18 дней до введения гонадотропина до короткого протокола, в котором его начинают ко времени введения гонадотропина. Его продолжительность может составлять от 3 дней до индукции окончательного созревания . Длинный протокол агонистов ГнРГ был связан с более высокой частотой беременностей , но нет достаточных доказательств того, что какой-либо более высокий уровень живорождений по сравнению с коротким протоколом агонистов ГнРГ.
  Для антагонистов ГнРГ введение со следующего дня после начала менструации было связано с большим количеством зрелых ооцитов по сравнению с началом, когда диаметр фолликула достигал 12 мм.
• Что касается времени на цикл, с другой стороны, продолжительность цикла с использованием протокола антагониста GnRH обычно значительно короче, чем продолжительность цикла с использованием стандартного протокола длинного агониста GnRH, что потенциально приводит к большему количеству циклов в любой данный период времени, что полезно для женщин. с более ограниченным временем, чтобы забеременеть.
• Что касается количества антральных фолликулов , то согласно протоколу антагонистов ГнРГ начальный набор и отбор фолликулов осуществляется эндогенными эндокринными факторами до начала экзогенной гиперстимуляции. Это приводит к меньшему количеству растущих фолликулов по сравнению со стандартным протоколом длинных агонистов ГнРГ. Это преимущество для женщин, у которых ожидается высокий ответ, что снижает риск синдрома гиперстимуляции яичников .
• Что касается последующей индукции окончательного созревания , то использование протокола агониста ГнРГ требует последующего использования хорионического гонадотропина человека (ХГЧ или ХГЧ) для этой цели, в то время как использование протокола антагониста ГнРГ также полезно для последующего использования агониста ГнРГ для окончательного созревания ооцитов. Использование агониста ГнРГ для окончательного созревания ооцитов вместо ХГЧ приводит к устранению риска синдрома гиперстимуляции яичников, при этом частота родов после ЭКО примерно на 6% меньше.
• В отличие от протокола с агонистами, протокол с антагонистами быстро обратим, потому что рецепторы GnRH просто заблокированы, но функционируют. Введение агониста ГнРГ в количестве, достаточном для конкуренции с антагонистом, приведет к высвобождению ФСГ и ЛГ, что впоследствии увеличивает высвобождение эстрогена.
• В протоколе агонистов ГнРГ существует риск появления симптомов депривации эстрогена, например приливов жара, сухости влагалища. Это происходит потому, что гонадотропные клетки гипофиза десенсибилизированы, т.е. количество рецепторов уменьшилось. В то время как в протоколе антагонистов отсутствуют симптомы депривации, поскольку его введение происходит после стимуляции ФСГ, следовательно, повышается уровень эстрогена.

Таким образом, короче говоря, протокол антагонистов ГнРГ может быть труднее запланировать по времени, но он имеет более короткую продолжительность цикла и меньший (или даже устраненный) риск синдрома гиперстимуляции яичников.

Протокол антагонистов ГнРГ дает в целом лучшие результаты для ожидаемых пациентов с плохой реакцией и гиперреагентов; Изучение этих протоколов у женщин, перенесших первое ЭКО и имеющих плохо прогнозируемый ответ (при уровне АМГ ниже 5 пмоль / л по результатам анализа DSL), с использованием протокола антагонистов ГнРГ было связано со значительным сокращением отмены цикла ( отношение шансов 0,20 ) и требовало меньшего количества дней стимуляции гонадотропинами (10 дней против 14 дней) по сравнению с протоколом агонистов гонадолиберина. Использование протокола антагонистов ГнРГ у лиц с высоким ответом было связано со значительно более высокими показателями клинической беременности (62 против 32%).

Вероятно, частота наступления беременности выше при использовании протоколов длительного курса лечения ГнРГ по сравнению с протоколами с коротким или ультракоротким курсом лечения агонистов ГнРГ. Нет никаких доказательств того, что прекращение или уменьшение введения агонистов ГнРГ в начале введения гонадотропина приводит к снижению частоты наступления беременности.

Мониторинг

Существует сопутствующий мониторинг, в том числе частая проверка уровня эстрадиола и, с помощью гинекологического УЗИ , роста фолликулов. Кокрановский обзор (обновленный в 2021 году) не обнаружил разницы между мониторингом цикла с помощью ультразвука ( TVUS ) и эстрадиола в сыворотке по сравнению с мониторингом только с помощью ультразвука относительно частоты наступления беременности и частоты синдрома гиперстимуляции яичников (OHSS).

Отслеживание или наблюдение за созреванием фолликулов выполняется, чтобы своевременно планировать извлечение ооцитов. Традиционно используется двумерный ультразвук . Автоматическое отслеживание фолликулов, по-видимому, не улучшает клинические результаты лечения вспомогательной репродукцией.

Retrieval

При использовании в сочетании с ЭКО гиперстимуляция яичников может сопровождаться окончательным созреванием ооцитов с использованием хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) или агониста ГнРГ, если протокол антагониста ГнРГ используется для подавления овуляции. Трансвагинальные ооциты поиск затем выполняются непосредственно перед тем, когда фолликулы будут разрываться.

Неизвестно , снижает ли риск развития СГЯ при движении по инерции , то есть гиперстимуляции яичников без индукции окончательного созревания .

Риски

Возможно, самый большой риск, связанный с контролируемой гиперстимуляцией яичников, - это синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). СГЯ возникает, когда после инъекции "спускового крючка" для окончательного созревания ооцитов чрезмерная продукция VEGF многочисленными фолликулами действует системно. Это может привести к перемещению жидкости из кровотока в «третьи пространства», включая живот и пространство вокруг легких. Это может затруднить и причинить боль при дыхании или движении, а в очень редких случаях может привести к летальному исходу. В тяжелых случаях часто требуется госпитализация, удаление жидкости из брюшной полости и замена жидкости в крови. СГЯ чаще всего встречается у пациентов с очень высокой степенью ответа, почти всегда у тех, у кого более 20 развивающихся фолликулов яичников, которые запускаются ХГЧ. Одним из способов значительного снижения риска СГЯ является запуск агониста ГнРГ вместо ХГЧ. Это приводит к выбросу ЛГ из гипофиза, того же гормона, который вызывает созревание яиц в естественных циклах. ЛГ имеет гораздо более короткий период полураспада, чем ХГЧ, так что почти весь ЛГ выводится к моменту сбора яиц или примерно через 36 часов после триггера. Любые развивающиеся признаки СГЯ обычно исчезают на этом этапе. Однако в редких случаях тяжелое СГЯ может продолжать развиваться. Сообщалось о снижении показателей успеха при переносе свежих эмбрионов, когда триггер-агонист используется без ХГЧ, так что большинство центров замораживают все эмбрионы в циклах, запускаемых только с агонистом.

Гиперстимуляции яичников , кажется, не связано с повышенным риском рака шейки матки , ни с раком яичников или раком эндометрия при нейтрализации confounder от бесплодия самого. Кроме того, похоже, что это не влияет на повышенный риск рака груди .

Альтернативы

• Индукция овуляции - это стимуляция яичников без последующего ЭКО с целью развития одного или двух овуляторных фолликулов (максимальное количество до рекомендации полового воздержания при таком лечении). Это дешевле и проще в исполнении, чем контролируемая гиперстимуляция яичников, и поэтому он является предпочтительным протоколом начальной стимуляции при нарушениях менструального цикла, включая ановуляцию и олиговуляцию.
• Созревание in vitro позволяет фолликулам яичников созревать in vitro , и при этой методике гиперстимуляция яичников не является существенной. Скорее ооциты могут созревать вне тела до оплодотворения с помощью ЭКО. Следовательно, гонадотропины не нужно вводить в организм, или, по крайней мере, можно вводить более низкую дозу. Однако все еще недостаточно доказательств, подтверждающих эффективность и безопасность этого метода.

Примечания

использованная литература

внешние ссылки

• Подсчет антральных фолликулов, покоящиеся фолликулы, объем яичников и расширенный центр репродуктивной функции яичников в Чикаго.