Рак эндометрия - Endometrial cancer

Рак эндометрия
Другие имена Рак матки
Схема расположения и развития рака эндометрия
Расположение и развитие рака эндометрия.
Специальность Онкология , гинекология
Симптомы Вагинальное кровотечение , боль при мочеиспускании или половом акте , боль в области таза
Обычное начало После менопаузы
Факторы риска Ожирение , чрезмерное воздействие эстрогенов , высокое кровяное давление , диабет , семейный анамнез
Диагностический метод Биопсия эндометрия
Уход Абдоминальная гистерэктомия , лучевая терапия , химиотерапия , гормональная терапия
Прогноз Пятилетняя выживаемость ~ 80% (США)
Частота 3,8 миллиона (всего пострадало в 2015 году)
Летальные исходы 89 900 (2015)

Рак эндометрия является рак , который возникает из - за эндометрии (The подкладки из матки или матки). Это результат ненормального роста клеток , которые могут проникать или распространяться на другие части тела. Первым признаком чаще всего является вагинальное кровотечение, не связанное с менструальным циклом . Другие симптомы включают боль при мочеиспускании , боль во время полового акта или боль в области таза . Рак эндометрия чаще всего возникает после менопаузы .

Примерно 40% случаев связаны с ожирением . Рак эндометрия также связан с чрезмерным воздействием эстрогена , высоким кровяным давлением и диабетом . Принимая во внимание, что прием одного эстрогена увеличивает риск рака эндометрия, прием эстрогена и прогестагена в комбинации, как и в большинстве противозачаточных таблеток , снижает риск. От двух до пяти процентов случаев связаны с генами, унаследованными от родителей. Рак эндометрия иногда свободно называют « раком матки », хотя он отличается от других форм рака матки, таких как рак шейки матки , саркома матки и трофобластическая болезнь . Наиболее частым видом рака эндометрия является эндометриоидная карцинома , на которую приходится более 80% случаев. Рак эндометрия обычно диагностируется с помощью биопсии эндометрия или взятия образцов во время процедуры, известной как расширение и выскабливание . Мазок обычно не является достаточным , чтобы показать рак эндометрия. Регулярные осмотры у лиц с нормальным риском не требуются.

Ведущим вариантом лечения рака эндометрия является абдоминальная гистерэктомия (полное хирургическое удаление матки) вместе с удалением маточных труб и яичников с обеих сторон, что называется двусторонней сальпингоофорэктомией . В более запущенных случаях также может быть рекомендована лучевая терапия , химиотерапия или гормональная терапия . Если заболевание диагностируется на ранней стадии , результат благоприятный, а общая пятилетняя выживаемость в США превышает 80%.

В 2012 году рак эндометрия впервые возник у 320 000 женщин и стал причиной 76 000 смертей. Это делает его третьей по частоте причиной смерти от рака, поражающего только женщин, после рака яичников и шейки матки. Он чаще встречается в развитых странах и является наиболее распространенным раком женских половых путей в развитых странах. В период с 1980-х по 2010 год уровень заболеваемости раком эндометрия увеличился в ряде стран. Считается, что это связано с увеличением числа пожилых людей и увеличением показателей ожирения.

Видеообзор рака эндометрия

Признаки и симптомы

Вагинальные кровотечения или кровянистые выделения у женщин после менопаузы встречаются в 90% случаев рака эндометрия. Кровотечение особенно часто встречается при аденокарциноме и встречается в двух третях всех случаев. Аномальные менструальные циклы или чрезвычайно длинные, обильные или частые кровотечения у женщин перед менопаузой также могут быть признаком рака эндометрия.

Другие симптомы, кроме кровотечения, встречаются нечасто. Другие симптомы включают жидкие белые или прозрачные выделения из влагалища у женщин в постменопаузе. На более поздней стадии заболевания проявляются более очевидные симптомы или признаки, которые можно обнаружить при физикальном обследовании . Матка может увеличиваться в размерах или рак может распространяться, вызывая боль внизу живота или тазовые спазмы. Болезненный половой акт или болезненное или затрудненное мочеиспускание - менее распространенные признаки рака эндометрия. Матка также может заполняться гноем ( пиометрея ). Среди женщин с этими менее распространенными симптомами (выделения из влагалища, боль в области таза и гной) 10–15% страдают раком.

Факторы риска

Факторы риска рака эндометрия включают ожирение , сахарный диабет , рак груди , прием тамоксифена , отсутствие детей , позднюю менопаузу, высокий уровень эстрогена и пожилой возраст. Иммиграционные исследования (исследования миграции), которые изучают изменение риска рака у групп населения, перемещающихся между странами с разным уровнем заболеваемости раком, показывают, что рак эндометрия имеет некоторую экологическую составляющую. Эти факторы риска окружающей среды недостаточно охарактеризованы.

Гормоны

Большинство факторов риска рака эндометрия связаны с высоким уровнем эстрогенов. Считается, что около 40% случаев связаны с ожирением. При ожирении избыток жировой ткани увеличивает превращение андростендиона в эстрон , эстроген. Более высокий уровень эстрона в крови вызывает меньшую овуляцию или ее отсутствие и подвергает эндометрий постоянно высокому уровню эстрогенов. Ожирение также приводит к тому, что из крови выводится меньше эстрогена. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), который также вызывает нерегулярную овуляцию или ее отсутствие, связан с более высокими показателями рака эндометрия по тем же причинам, что и ожирение. В частности, ожирение, диабет II типа и инсулинорезистентность являются факторами риска рака эндометрия I типа. Ожирение увеличивает риск рака эндометрия на 300–400%.

Заместительная терапия эстрогенами во время менопаузы, когда она не сбалансирована (или «противопоставлена») прогестину, является еще одним фактором риска. Более высокие дозы или более длительные периоды терапии эстрогенами имеют более высокий риск рака эндометрия. Женщины с меньшим весом подвергаются большему риску от беспрепятственного приема эстрогена. Более длительный период фертильности - либо с начала первой менструации, либо с поздней менопаузы - также является фактором риска. Безальтернативный эстроген повышает индивидуальный риск рака эндометрия в 2–10 раз, в зависимости от веса и продолжительности терапии. У транс-мужчин , принимающих тестостерон и не перенесших гистерэктомию, преобразование тестостерона в эстроген с помощью андростендиона может привести к более высокому риску рака эндометрия.

Генетика

Схема аутосомно-доминантного наследования, показывающая, как ген может передаваться от пораженного родителя к пораженному ребенку.
Тип аутосомно-доминантного наследования, наблюдаемый при синдроме Линча

Генетические нарушения также могут вызывать рак эндометрия. В целом наследственные причины составляют 2–10% случаев рака эндометрия. Синдром Линча , аутосомно-доминантное генетическое заболевание, которое в основном вызывает колоректальный рак , также вызывает рак эндометрия, особенно перед менопаузой. У женщин с синдромом Линча риск развития рака эндометрия составляет 40–60%, что выше, чем риск развития рака толстой кишки (кишечника) или рака яичников. Рак яичников и эндометрия развивается одновременно у 20% людей. Рак эндометрия почти всегда развивается раньше рака толстой кишки, в среднем за 11 лет до этого. Канцерогенез при синдроме Линча возникает из-за мутации в MLH1 или MLH2 : генах, которые участвуют в процессе восстановления несовпадений , что позволяет клетке исправлять ошибки в ДНК. Другие гены, мутировавшие при синдроме Линча, включают MSH2 , MSH6 и PMS2 , которые также являются генами восстановления несоответствия. Женщины с синдромом Линча составляют 2–3% случаев рака эндометрия; в некоторых источниках этот показатель достигает 5%. В зависимости от мутации гена женщины с синдромом Линча имеют разный риск рака эндометрия. При мутации MLH1 риск составляет 54%; с MSH2 21%; а с MSH6 - 16%.

Женщины с семейным анамнезом рака эндометрия подвергаются более высокому риску. Два гена, которые чаще всего связаны с некоторыми другими видами рака у женщин, BRCA1 и BRCA2 , не вызывают рак эндометрия. Существует очевидная связь с этими генами, но это связано с использованием тамоксифена, лекарства, которое само по себе может вызывать рак эндометрия, при раке груди и яичников. Унаследованное генетическое заболевание синдром Каудена также может вызывать рак эндометрия. У женщин с этим заболеванием риск развития рака эндометрия в течение жизни составляет 5–10%, по сравнению с риском 2–3% для здоровых женщин.

Также было обнаружено, что общие генетические вариации влияют на риск рака эндометрия в крупномасштабных исследованиях ассоциаций на уровне всего генома . Шестнадцать областей генома были связаны с раком эндометрия, и общие варианты объясняют до 7% семейного относительного риска.

Другие проблемы со здоровьем

Некоторые методы лечения других форм рака увеличивают риск рака эндометрия на протяжении всей жизни, который составляет 2–3% от исходного уровня. Тамоксифен, препарат, используемый для лечения эстроген-положительного рака груди , был связан с раком эндометрия примерно у 0,1% пользователей, особенно у пожилых женщин, но преимущества тамоксифена для выживания обычно перевешивают риск рака эндометрия. Курс тамоксифена от одного до двух лет примерно вдвое увеличивает риск рака эндометрия, а пятилетний курс лечения увеличивает этот риск в четыре раза. Ралоксифен , аналогичный препарат, не повышал риск рака эндометрия. Ранее перенесенный рак яичников является фактором риска рака эндометрия, как и ранее перенесенная лучевая терапия таза. В частности, опухоли из гранулезных клеток яичников и теомы представляют собой опухоли, связанные с раком эндометрия.

Низкая иммунная функция также связана с раком эндометрия. Высокое кровяное давление также является фактором риска, но может быть связано с ожирением. Регулярное сидение в течение длительного времени связано с более высокой смертностью от рака эндометрия. Риск не отменяется регулярными упражнениями, хотя и снижается.

Защитные факторы

Курение и употребление прогестина защищают от рака эндометрия. Курение обеспечивает защиту, изменяя метаболизм эстрогена и способствуя снижению веса и ранней менопаузе. Этот защитный эффект сохраняется еще долго после прекращения курения. Прогестин присутствует в комбинированных пероральных противозачаточных таблетках и гормональной внутриматочной спирали (ВМС). Комбинированные оральные контрацептивы тем больше снижают риск, чем дольше их принимают: на 56% через четыре года, на 67% через восемь лет и 72% через двенадцать лет. Это снижение риска продолжается не менее пятнадцати лет после прекращения использования противозачаточных средств. Женщинам с ожирением для защиты могут потребоваться более высокие дозы прогестина. Наличие более пяти младенцев (большая множественность) также является защитным фактором, а наличие хотя бы одного ребенка снижает риск на 35%. Кормление грудью более 18 месяцев снижает риск на 23%. Повышенная физическая активность снижает индивидуальный риск на 38–46%. Есть предварительные доказательства того, что потребление сои является защитным.

Патофизиология

Схема женских половых путей с гистологическими изображениями стенки матки и нормального эндометрия.
Схема женских половых путей с увеличенной стенкой матки и видимым нормальным эндометрием.
Мутации, обнаруженные при раке эндометрия типа I и типа II
Ген мутировал Тип мутации Распространенность типа I Распространенность типа II
ARID1A точечная мутация 40% неизвестный
CTNNB1 точечная мутация 14–44% неизвестный
FGFR2 точечная мутация 16% неизвестный
КРАС точечная мутация 10–20% неизвестный
ПИК3Р1 точечная мутация 43% неизвестный
TP53 точечная мутация 10–20% 90%
PTEN точечная мутация 37–61% неизвестный
MLH1 эпигенетическое молчание 30% неизвестный
РАССФ1А эпигенетическое молчание 48% неизвестный
SPRY2 эпигенетическое молчание 20% неизвестный
PPP2R1A точечная мутация неизвестный 17–41%
CDH1 потеря гетерозиготности неизвестный 80–90%
CDKN2A потеря гетерозиготности или
эпигенетического молчания
20% 40%
PIK3CA ( онкоген ) точечная мутация или усиление 24–39% 20–30%
ПИК3Р1 (онкоген) точечная мутация неизвестный 12%
СТК15 (онкоген) усиление неизвестный 60%
CCNE1 (онкоген) усиление неизвестный 55%
ERBB2 (онкоген) усиление неизвестный 30%
CCND1 (онкоген) усиление неизвестный 26%

Рак эндометрия образуется, когда есть ошибки в нормальном росте клеток эндометрия . Обычно, когда клетки стареют или повреждаются, они умирают , и их место занимают новые клетки. Рак начинается, когда новые клетки образуются ненужными, а старые или поврежденные клетки не умирают должным образом. Накопление дополнительных клеток часто приводит к образованию массы ткани, называемой наростом или опухолью. Эти аномальные раковые клетки имеют множество генетических аномалий, которые вызывают их чрезмерный рост.

В 10–20% случаев рака эндометрия, в основном 3 степени (высшая гистологическая степень ), мутации обнаруживаются в гене- супрессоре опухоли , обычно p53 или PTEN . В 20% случаев гиперплазии эндометрия и в 50% случаев рака эндометриоид PTEN страдает мутацией потери функции или нулевой мутацией , что делает его менее эффективным или полностью неэффективным. Потеря функции PTEN приводит к усилению регуляции пути PI3k / Akt / mTOR, что вызывает рост клеток. Путь p53 может быть подавлен или сильно активирован при раке эндометрия. Когда мутантная версия p53 сверхэкспрессируется, рак имеет тенденцию быть особенно агрессивным. Мутации P53 и нестабильность хромосом связаны с серозными карциномами, которые имеют тенденцию напоминать карциномы яичников и фаллопиевы. Считается, что серозные карциномы развиваются из интраэпителиальной карциномы эндометрия .

Иммуногистохимия эндометриоидной карциномы эндометрия с диким типом экспрессии р53, с переменной долей окрашивания ядер опухолевых клеток с переменной интенсивностью.

Мутации с потерей функции PTEN и p27 связаны с хорошим прогнозом, особенно у женщин с ожирением. HER2 / Neu онкогена , что указывает на плохой прогноз, выражается в 20% эндометриоидных и серозных карцином. Мутации CTNNB1 (бета-катенин; ген транскрипции ) обнаруживаются в 14–44% случаев рака эндометрия и могут указывать на хороший прогноз, но данные неясны. Мутации бета-катенина обычно обнаруживаются при раке эндометрия с плоскоклеточными клетками . Мутации FGFR2 обнаруживаются примерно в 10% случаев рака эндометрия, и их прогностическое значение неясно. SPOP - еще один ген-супрессор опухоли, который, как было обнаружено, мутировал в некоторых случаях рака эндометрия: 9% светлоклеточных карцином эндометрия и 8% серозных карцином эндометрия имеют мутации в этом гене.

Раки типа I и типа II (объяснены ниже), как правило, имеют разные мутации. ARID1A, который часто несет точечную мутацию при раке эндометрия I типа, также мутирует в 26% светлоклеточных карцином эндометрия и 18% серозных карцином. Эпигенетическое молчание и точечные мутации нескольких генов обычно обнаруживаются при раке эндометрия I типа. Мутации в генах-супрессорах опухоли распространены при раке эндометрия II типа. PIK3CA обычно мутирует при раке как типа I, так и типа II. У женщин с раком эндометрия, ассоциированным с синдромом Линча, микросателлитная нестабильность является обычным явлением.

Развитие гиперплазии эндометрия (разрастание клеток эндометрия) является значительным фактором риска, потому что гиперплазия может и часто действительно перерастает в аденокарциному, хотя рак может развиваться без наличия гиперплазии. В течение десяти лет 8–30% атипичных гиперплазий эндометрия перерастают в рак, тогда как 1–3% неатипичных гиперплазий превращаются в рак. Атипичная гиперплазия - это гиперплазия с видимыми аномалиями ядер . Предраковые гиперплазии эндометрия также называют интраэпителиальной неоплазией эндометрия . Мутации в гене KRAS могут вызывать гиперплазию эндометрия и, следовательно, рак эндометрия I типа. Гиперплазия эндометрия обычно возникает после 40 лет. Железистая дисплазия эндометрия возникает при сверхэкспрессии р53 и перерастает в серозную карциному.

Диагностика

Диагноз рака эндометрия сначала ставится на основании физического осмотра, биопсии эндометрия или дилатации и выскабливания (удаление ткани эндометрия; D&C). Затем эту ткань исследуют гистологически на предмет выявления признаков рака. Если рак обнаружен, может быть выполнено медицинское обследование, чтобы увидеть, распространился ли рак или проник в ткань.

Экзамен

Ультразвуковое изображение, показывающее скопление жидкости в эндометрии (более темная область) в матке в постменопаузе, что очень подозрительно для рака эндометрия.
Ультразвуковое исследование влагалища с скоплением жидкости в эндометрии (более темная область) в матке в постменопаузе - открытие, которое очень подозрительно для рака эндометрия.
Полиповидный рак эндометрия

Обычный скрининг бессимптомных людей не показан, поскольку болезнь хорошо излечима на ранних, симптоматических стадиях. Вместо этого женщины, особенно женщины в менопаузе, должны знать о симптомах и факторах риска рака эндометрия. Цервикальный скрининг тест, таких как мазок Папаниколау , не является полезным диагностическим инструментом для рака эндометрия , так как мазок будет нормально 50% времени. Мазок Папаниколау может обнаружить заболевание, распространившееся на шейку матки. Результаты гинекологического осмотра часто бывают нормальными, особенно на ранних стадиях заболевания. Изменения в размере, форме или консистенции матки или окружающих ее поддерживающих структур могут наблюдаться, когда заболевание находится на более поздней стадии. Стеноз шейки матки , сужение отверстия шейки матки, является признаком рака эндометрия, когда в матке обнаруживается скопление гноя или крови ( пиометра или гематометра ).

Женщинам с синдромом Линча следует начинать ежегодный скрининг биопсии в возрасте 35 лет. Некоторые женщины с синдромом Линча выбирают профилактическую гистерэктомию и сальпингоофорэктомию, чтобы значительно снизить риск рака эндометрия и яичников.

Трансвагинальное ультразвуковое исследование для исследования толщины эндометрия у женщин с кровотечением в постменопаузе все чаще используется для диагностики рака эндометрия в Соединенных Штатах. В Соединенном Королевстве и биопсия эндометрия, и трансвагинальное ультразвуковое исследование, используемые вместе, являются стандартом лечения рака эндометрия. Однородность ткани, видимая при трансвагинальном УЗИ, может помочь определить, является ли толщина злокачественной. Одни только результаты ультразвукового исследования не являются окончательными в случае рака эндометрия, поэтому необходимо использовать другой метод скрининга (например, биопсию эндометрия). Другие исследования изображений имеют ограниченное применение. КТ используются для предоперационной визуализации опухолей, которые при физикальном обследовании кажутся продвинутыми или имеют подтип высокого риска (с высоким риском метастазирования ). Их также можно использовать для исследования экстратаза. МРТ может быть полезно при определении , если рак распространился на шейку матки или , если это эндоцервикальные аденокарциномы. МРТ также полезна для исследования близлежащих лимфатических узлов.

Для получения образца ткани для гистологического исследования используются дилатация и кюретаж или биопсия эндометрия. Биопсия эндометрия - менее инвазивный вариант, но она не всегда может давать убедительные результаты. Гистероскопия показывает только грубую анатомию эндометрия, которая часто не указывает на рак, и поэтому не используется, кроме как в сочетании с биопсией. Гистероскопию можно использовать для подтверждения диагноза рака. Новые данные показывают, что D&C имеет более высокий уровень ложноотрицательных результатов, чем биопсия эндометрия.

Перед началом лечения рекомендуется еще несколько обследований. Они включают в себя рентгены грудной клетки, тесты функции печени , тесты функции почек , а также тест на уровни СА-125 , в опухолевых маркерах , который может быть повышены в раке эндометрия.

Классификация

Раком эндометрия могут быть опухоли, происходящие из эпителиальных клеток (карциномы), смешанные эпителиальные и мезенхимальные опухоли (карциносаркомы) или мезенхимальные опухоли.

Относительная частота карцином эндометрия по данным гистопатологии.

Традиционная классификация карциномы эндометрия основана либо на клинических и эндокринных характеристиках (тип I и тип II), либо на гистопатологических характеристиках (эндометриоидный, серозный и светлоклеточный). Некоторые опухоли трудно классифицировать, и их особенности перекрывают более чем одну категорию. В частности, эндометриоидные опухоли высокой степени злокачественности имеют признаки как типа I, так и типа II.

Карцинома

Подавляющее большинство видов рака эндометрия - это карциномы (обычно аденокарциномы), что означает, что они происходят из единственного слоя эпителиальных клеток, выстилающих эндометрий и образующих железы эндометрия. Существует множество микроскопических подтипов карциномы эндометрия, но в целом они делятся на две категории, тип I и тип II, в зависимости от клинических особенностей и патогенеза. Эти два подтипа генетически различны.

Карциномы эндометрия I типа чаще всего возникают до и во время менопаузы. В Соединенных Штатах они чаще встречаются у белых женщин , особенно у женщин с гиперплазией эндометрия в анамнезе. Рак эндометрия I типа часто бывает низкосортным, минимально инвазивным в нижележащую стенку матки ( миометрий ), эстроген-зависимым и имеет хороший результат при лечении. Карциномы типа I составляют 75–90% случаев рака эндометрия.

Карциномы эндометрия типа II обычно возникают у пожилых людей в постменопаузе, в Соединенных Штатах чаще встречаются у чернокожих женщин и не связаны с повышенным воздействием эстрогена или гиперплазией эндометрия в анамнезе. Рак эндометрия типа II часто бывает тяжелой степени, с глубокой инвазией в подлежащую стенку матки (миометрий), серозного или светлоклеточного типа и имеет худший прогноз. При оценке симптомов они могут оказаться эпителиальным раком яичников . Они, как правило, появляются позже опухолей типа I и более агрессивны, с большим риском рецидива и / или метастазирования.

Эндометриоидная аденокарцинома
Изображение макропатологии аденокарциномы эндометрия
Gross патология из аденокарциномы эндометрия
Изображение гистологии аденокарциномы эндометрия, показывающее множество аномальных ядер
Гистологический вид аденокарциномы эндометрия, показывающий множество аномальных ядер.

При эндометриоидной аденокарциноме раковые клетки растут по образцу, напоминающему нормальный эндометрий, с множеством новых желез, образованных из цилиндрического эпителия с некоторыми аномальными ядрами . Эндометриоидные аденокарциномы низкой степени злокачественности имеют хорошо дифференцированные клетки, не проникают в миометрий и наблюдаются наряду с гиперплазией эндометрия. Железы опухоли образуются очень близко друг к другу, без стромальной ткани, которая обычно их разделяет. Эндометриоидные аденокарциномы более высокой степени злокачественности имеют менее дифференцированные клетки, более плотные слои опухолевых клеток, которые больше не организованы в железы, и связаны с атрофированным эндометрием. Существует несколько подтипов эндометриоидной аденокарциномы со схожими прогнозами, включая варианты виллогландулярных, секреторных и мерцательных клеток. Также существует подтип, характеризующийся плоскоклеточной дифференцировкой. Некоторые эндометриоидные аденокарциномы имеют очаги муцинозной карциномы.

Генетические мутации, наиболее часто связанные с эндометриоидной аденокарциномой, находятся в генах PTEN, супрессора опухолей; PIK3CA, киназа ; KRAS, GTPase, которая участвует в передаче сигнала ; и CTNNB1, участвующий в адгезии и передаче клеточных сигналов. Ген CTNNB1 (бета-катенин) чаще всего мутирует при плоскоклеточном подтипе эндометриоидной аденокарциномы.

Серозная карцинома

Серозная карцинома - это опухоль эндометрия II типа, которая составляет 5–10% диагностированного рака эндометрия и часто встречается у женщин в постменопаузе с атрофированным эндометрием и у чернокожих женщин. Серозная карцинома эндометрия агрессивна и часто поражает миометрий и метастазирует в брюшину (что проявляется в виде спекания сальника ) или лимфатической системе. Гистологически он проявляется множеством атипичных ядер, папиллярных структур и, в отличие от эндометриоидных аденокарцином, округлыми клетками вместо столбчатых. Примерно 30% серозных карцином эндометрия также имеют тела псаммомы . Серозные карциномы распространяются иначе, чем большинство других видов рака эндометрия; они могут распространяться за пределы матки, не вторгаясь в миометрий.

Генетические мутации, наблюдаемые при серозной карциноме, представляют собой хромосомную нестабильность и мутации в TP53 , важном гене-супрессоре опухоли.

Светлоклеточная карцинома

Светлоклеточная карцинома - это опухоль эндометрия II типа, которая составляет менее 5% диагностированного рака эндометрия. Как и серозно-клеточная карцинома, она обычно агрессивна и имеет неблагоприятный прогноз. Гистологически он характеризуется чертами, общими для всех прозрачных клеток : одноименной чистой цитоплазмой при окрашивании H&E и видимыми отчетливыми клеточными мембранами. Сигнальная система клеток р53 не активна при светлоклеточном раке эндометрия. Эта форма рака эндометрия чаще встречается у женщин в постменопаузе.

Муцинозная карцинома

Муцинозная карцинома - редкая форма рака эндометрия, составляющая менее 1–2% от всех диагностированных случаев рака эндометрия. Муцинозный рак эндометрия чаще всего бывает I и I степени, что дает им хороший прогноз. У них обычно есть хорошо дифференцированные столбчатые клетки, организованные в железы с характерным муцином в цитоплазме. Муцинозную карциному следует дифференцировать от аденокарциномы шейки матки .

Смешанная или недифференцированная карцинома

Смешанные карциномы - это те, которые имеют клетки как типа I, так и типа II, причем одна из них составляет не менее 10% опухоли. К ним относятся злокачественная смешанная опухоль Мюллера , которая возникает из эпителия эндометрия и имеет плохой прогноз.

Недифференцированные карциномы эндометрия составляют менее 1-2% диагностированных раков эндометрия. Прогноз у них хуже, чем у опухолей III степени. Гистологически эти опухоли показывают слои идентичных эпителиальных клеток без идентифицируемого рисунка.

Другие карциномы

Неметастатический плоскоклеточный рак и переходно-клеточный рак очень редко встречаются в эндометрии. Плоскоклеточный рак эндометрия имеет неблагоприятный прогноз. О нем сообщалось менее 100 раз в медицинской литературе с момента его описания в 1892 году. Чтобы диагностировать первичный плоскоклеточный рак эндометрия (PSCCE), не должно быть другого первичного рака в эндометрии или шейке матки, и он не должен быть диагностирован. связаны с эпителием шейки матки. Из-за редкости этого рака нет ни рекомендаций относительно того, как его следует лечить, ни какого-либо типичного лечения. Общие генетические причины остаются не охарактеризованными. Первичные переходно-клеточные карциномы эндометрия встречаются еще реже; По состоянию на 2008 г. было зарегистрировано 16 случаев. Патофизиология и методы лечения не описаны. Гистологически TCCE напоминает эндометриоидную карциному и отличается от других переходно-клеточных карцином.

Саркома

Изображение гистологии эндометриоидной аденокарциномы эндометрия
Эндометриоидная аденокарцинома эндометрия - очень большое увеличение - окраска H&E

В отличие от карцином эндометрия, необычные стромальные саркомы эндометрия - это раковые образования, которые возникают в негландулярной соединительной ткани эндометрия. Как правило, они неагрессивны и, если они повторяются, могут занять десятилетия. Наиболее часты метастазы в легкие и полости малого таза или брюшины. У них обычно есть рецепторы эстрогена и / или прогестерона. Прогноз при стромальной саркоме эндометрия низкой степени злокачественности хороший, пятилетняя выживаемость составляет 60–90%. Недифференцированная саркома эндометрия высокой степени злокачественности (HGUS) имеет худший прогноз с высокой частотой рецидивов и 25% пятилетней выживаемостью. Прогноз HGUS зависит от того, проник ли рак в артерии и вены. Без сосудистой инвазии пятилетняя выживаемость составляет 83%; он снижается до 17%, когда наблюдается сосудистая инвазия. Стадия I ESS имеет лучший прогноз: пятилетняя выживаемость 98% и десятилетняя выживаемость 89%. ESS составляет 0,2% случаев рака матки.

Метастаз

Рак эндометрия часто метастазирует в яичники и фаллопиевы трубы, когда рак находится в верхней части матки, и в шейку матки, когда рак находится в нижней части матки. Рак обычно сначала распространяется на миометрий и серозную оболочку , а затем на другие репродуктивные и тазовые структуры. Когда поражается лимфатическая система , обычно первыми вовлекаются тазовые и парааортальные узлы , но не по определенной схеме, в отличие от рака шейки матки. Более далекие метастазы распространяются с кровью и часто возникают в легких, а также в печени, головном мозге и костях. Рак эндометрия метастазирует в легкие в 20-25% случаев, больше, чем любой другой гинекологический рак.

Гистопатология

Участок рака эндометрия I стадии, I степени.
I стадия, I степень рака эндометрия после гистерэктомии
Рак эндометрия III стадии, поражающий миометрий матки.
Эндометриоидная аденокарцинома III стадии, поражающая миометрий.
Макро-патологическое изображение рака эндометрия с метастазами в легкое.
Метастатический рак эндометрия в удаленном легком

Существует трехуровневая система для гистологической классификации рака эндометрия, от рака с хорошо дифференцированными клетками (степень I) до очень низкодифференцированных клеток (степень III). Раковые опухоли I степени наименее агрессивны и имеют лучший прогноз, в то время как опухоли III степени являются наиболее агрессивными и могут повторяться. Раковые опухоли II степени занимают промежуточное положение между I и III степенями дифференцировки клеток и агрессивности заболевания.

Гистопатология рака эндометрия очень разнообразна. Наиболее частая находка - это хорошо дифференцированная эндометриоидная аденокарцинома, которая состоит из множества небольших скученных желез с различной степенью ядерной атипии, митотической активности и стратификации. Часто это появляется на фоне гиперплазии эндометрия. Аденокарциному Франка можно отличить от атипичной гиперплазии по обнаружению явной стромальной инвазии или «спина к спине» желез, которые представляют собой неразрушающую замену стромы эндометрия раком. По мере прогрессирования заболевания миометрий инфильтрируется.

Постановка

Карциному эндометрия определяют хирургическим путем с использованием системы стадирования рака FIGO . Система этапов FIGO 2009 выглядит следующим образом:

Этап Описание
Я Опухоль ограничена маткой с менее чем половиной инвазии миометрия.
IB Опухоль ограничена маткой с более чем половиной инвазии миометрия.
II Опухоль поражает матку и строму шейки матки.
IIIA Опухоль проникает в серозную оболочку или придатки
IIIB Вовлечение влагалища и / или параметрия
IIIC1 Поражение тазовых лимфатических узлов
IIIC2 Поражение парааортальных лимфатических узлов с поражением тазовых узлов или без них
IVA Опухоль поражает слизистую оболочку мочевого пузыря и / или слизистую оболочку кишечника.
IVB Отдаленные метастазы, включая метастазы в брюшную полость и / или паховые лимфатические узлы

Инвазия миометрия и поражение тазовых и парааортальных лимфатических узлов - наиболее часто встречающиеся модели распространения. Иногда включается стадия 0, в этом случае она называется « карцинома in situ ». В 26% случаев рака, предположительно на ранней стадии, интраоперационная стадия выявила метастазы в тазовые области и отдаленные метастазы, что сделало необходимым комплексное хирургическое стадирование.

Управление

Операция

Гистерэктомия с замочной скважиной - одна из возможных операций по лечению рака эндометрия

Первоначальное лечение рака эндометрия - хирургическое вмешательство; 90% женщин с раком эндометрия лечатся хирургическим путем. Хирургическое лечение обычно состоит из гистерэктомии, включая двустороннюю сальпингоофорэктомию , то есть удаление матки, яичников и фаллопиевых труб. Лимфаденэктомия или удаление тазовых и парааортальных лимфатических узлов выполняется при опухолях гистологической степени II или выше. Лимфаденэктомия обычно выполняется на всех стадиях рака эндометрия в Соединенных Штатах, но в Соединенном Королевстве лимфатические узлы обычно удаляются только при заболевании стадии II или выше. Тема лимфаденэктомии и ее преимущества для выживаемости при I стадии болезни все еще обсуждаются. У женщин с предполагаемой стадией заболевания I систематический обзор 2017 года не обнаружил доказательств того, что лимфаденэктомия снижает риск смерти или рецидива рака по сравнению с отсутствием лимфаденэктомии. Женщины, перенесшие лимфаденэктомию, с большей вероятностью столкнутся с системными заболеваниями, связанными с хирургическим вмешательством или образованием лимфатических отеков / лимфоцист. При раке III и IV стадии циторедуктивная хирургия является нормой, также может быть включена биопсия сальника . При IV стадии болезни, когда имеются отдаленные метастазы, хирургическое вмешательство может использоваться как часть паллиативной терапии. Лапаротомия , операция на открытом животе, является традиционной хирургической процедурой; однако у пациентов с предполагаемым первичным раком эндометрия на ранней стадии лапароскопия (хирургия замочной скважины) связана со снижением операционной заболеваемости и аналогичной общей выживаемостью и выживаемостью без болезней. Удаление матки через брюшную полость рекомендуется вместо удаления матки через влагалище, потому что это дает возможность исследовать и получить промывные жидкости брюшной полости для выявления любых дальнейших признаков рака. Стадия рака проводится во время операции.

Немногочисленные противопоказания к операции включают неоперабельную опухоль, массивное ожирение, операцию с особо высоким риском или желание сохранить фертильность. Эти противопоказания случаются примерно в 5–10% случаев. Женщин, желающих сохранить фертильность и имеющих рак I стадии низкой степени, можно лечить прогестинами с одновременной терапией тамоксифеном или без нее. Эту терапию можно продолжать до тех пор, пока рак не перестанет поддаваться лечению или пока не закончится вынашивание ребенка. Перфорация матки может произойти во время D&C или биопсии эндометрия. Побочные эффекты операции по удалению рака эндометрия могут, в частности, включать сексуальную дисфункцию, временное недержание мочи и лимфедему , а также более распространенные побочные эффекты любой операции, включая запор .

Дополнительная терапия

Существует ряд возможных дополнительных методов лечения. После операции может последовать лучевая терапия и / или химиотерапия в случаях рака высокой или высокой степени злокачественности. Это называется адъювантной терапией .

Химиотерапия

Адъювантная химиотерапия - это недавняя инновация, состоящая из некоторой комбинации паклитаксела (или других таксанов, таких как доцетаксел ), доксорубицина (и других антрациклинов ) и платинов (особенно цисплатина и карбоплатина ). Было обнаружено, что адъювантная химиотерапия увеличивает выживаемость при раке III и IV стадии больше, чем добавленная лучевая терапия . Мутации в генах восстановления несоответствия, подобные тем, которые обнаруживаются при синдроме Линча, могут привести к устойчивости к платинам, а это означает, что химиотерапия платинами неэффективна для людей с этими мутациями. Побочные эффекты химиотерапии обычны. К ним относятся выпадение волос , низкий уровень нейтрофилов в крови и желудочно-кишечные проблемы.

В случаях, когда операция не показана, возможна паллиативная химиотерапия ; химиотерапия с более высокими дозами увеличивает выживаемость. Паллиативная химиотерапия, в частности капецитабин и гемцитабин , также часто используется для лечения рецидивирующего рака эндометрия.

Доказательства с низкой степенью достоверности позволяют предположить, что у женщин с рецидивирующим раком эндометрия, прошедших химиотерапию, прием препаратов, ингибирующих путь mTOR, может снизить риск обострения заболевания по сравнению с более частой химиотерапией или гормональной терапией. Однако ингибиторы mTOR могут увеличить вероятность возникновения язв пищеварительного тракта.

Лучевая терапия

Адъювантная лучевая терапия обычно используется при раке эндометрия на ранней стадии (стадии I или II). Его можно доставить с помощью вагинальной брахитерапии (VBT), которая становится предпочтительным путем из-за ее пониженной токсичности, или с помощью дистанционной лучевой терапии (EBRT). Брахитерапия включает размещение источника излучения в пораженном органе; в случае рака эндометрия источник излучения помещается непосредственно во влагалище. Внешняя лучевая терапия включает в себя пучок излучения, направленный на пораженный участок снаружи тела. VBT используется для лечения любого оставшегося рака исключительно во влагалище, тогда как EBRT может использоваться для лечения оставшегося рака в другом месте таза после операции. Однако преимущества адъювантной лучевой терапии спорны. Хотя ДЛТ значительно снижает частоту рецидивов в тазу, общая выживаемость и показатели метастазирования не улучшаются. VBT обеспечивает лучшее качество жизни, чем EBRT.

В некоторых случаях перед операцией также можно использовать лучевую терапию. Когда предоперационная визуализация или клиническая оценка показывают, что опухоль проникает в шейку матки, перед выполнением тотальной гистерэктомии может быть проведена лучевая терапия . Брахитерапия и ДЛТ также могут использоваться по отдельности или в комбинации, когда есть противопоказания для гистерэктомии. Оба метода лучевой терапии связаны с побочными эффектами, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта .

Гормональная терапия

Гормональная терапия полезна только при определенных типах рака эндометрия. Когда-то это считалось полезным в большинстве случаев. Если опухоль хорошо дифференцирована и имеет рецепторы прогестерона и эстрогена, для лечения можно использовать прогестины. Нет никаких доказательств, подтверждающих использование прогестагена в дополнение к хирургическому вмешательству при недавно диагностированном раке эндометрия. Около 25% случаев метастатического эндометриоидного рака проявляют ответ на прогестины. Также стромальные саркомы эндометрия можно лечить гормональными средствами, включая тамоксифен, гидроксипрогестерона капроат , летрозол , мегестрола ацетат и медроксипрогестерон . Это лечение эффективно при стромальных саркомах эндометрия, поскольку они обычно имеют рецепторы эстрогена и / или прогестина . Рецепторы прогестина действуют как супрессоры опухолей в раковых клетках эндометрия. Предварительные исследования и клинические испытания показали, что эти методы лечения обладают высокой эффективностью даже при метастатическом поражении.

В 2010 году гормональная терапия не имеет четкого эффекта у пациентов с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия. Недостаточно данных для информирования женщин, рассматривающих возможность заместительной гормональной терапии после лечения рака эндометрия.

Таргетная терапия

Достарлимаб был одобрен FDA для терапии рака эндометрия со специфическим биомаркером.

Мониторинг

Онкомаркер СА-125 часто повышается при раке эндометрия и может использоваться для мониторинга ответа на лечение, особенно при серозно-клеточном раке или запущенном заболевании. Периодические МРТ или КТ могут быть рекомендованы на поздних стадиях заболевания, а женщинам с раком эндометрия в анамнезе следует чаще проходить обследование органов малого таза в течение пяти лет после лечения. Осмотры, проводимые каждые три-четыре месяца, рекомендуются в течение первых двух лет после лечения и каждые шесть месяцев в течение следующих трех лет.

Женщины с раком эндометрия не должны проходить стандартную визуализацию для наблюдения за раком, если только не появятся новые симптомы или не начнут расти опухолевые маркеры . Визуализация без этих показаний не рекомендуется, потому что она вряд ли позволит выявить рецидив или улучшить выживаемость, а также потому, что она имеет свои собственные затраты и побочные эффекты. При подозрении на рецидив рекомендуется ПЭТ / КТ-сканирование.

Прогноз

Показатели выживаемости

5-летняя относительная выживаемость в США по этапам FIGO:
Этап 5-летняя выживаемость
Я 88%
IB 75%
II 69%
III-A 58%
III-B 50%
III-C 47%
IV-A 17%
IV-B 15%

Пятилетняя выживаемость при аденокарциноме эндометрия после соответствующего лечения составляет 80%. Большинство женщин, более 70%, имеют рак I стадии по классификации FIGO, что имеет наилучший прогноз. Рак стадии III и особенно стадии IV имеет худший прогноз, но они относительно редки и встречаются только в 13% случаев. Среднее время выживания при раке эндометрия III – IV стадии составляет от девяти до десяти месяцев. Пожилой возраст указывает на худший прогноз. В Соединенных Штатах у белых женщин выше выживаемость, чем у чернокожих, у которых к моменту постановки диагноза обычно развиваются более агрессивные формы болезни. Опухоли с высокой экспрессией рецепторов прогестерона имеют хороший прогноз по сравнению с опухолями с низкой экспрессией рецепторов прогестерона; 93% женщин с заболеванием с высоким уровнем рецепторов прогестерона дожили до трех лет, по сравнению с 36% женщин с заболеванием с низким уровнем рецепторов прогестерона. Болезни сердца являются наиболее частой причиной смерти среди тех, кто выжил после рака эндометрия, при этом распространены и другие проблемы со здоровьем, связанные с ожирением. После постановки диагноза качество жизни также положительно связано со здоровым образом жизни (отсутствие ожирения, качественное питание, физическая активность).

Частота рецидивов

Рецидив рака эндометрия на ранней стадии колеблется от 3 до 17%, в зависимости от первичного и адъювантного лечения. Большинство рецидивов (75–80%) возникают за пределами таза, и большинство из них возникает в течение двух-трех лет лечения - 64% в течение двух лет и 87% в течение трех лет.

Более высокие стадии рака имеют больше шансов на повторение, равно как и те, которые поражают миометрий или шейку матки или метастазируют в лимфатическую систему. Папиллярная серозная карцинома , светлоклеточная карцинома и эндометриоидная карцинома являются подтипами с самым высоким риском рецидива. Гистологические подтипы высокой степени злокачественности также подвержены повышенному риску рецидива.

Чаще всего рецидив происходит во влагалище ; Наилучший прогноз имеют вагинальные рецидивы рака эндометрия. Если рецидив возникает из-за рака, который не лечился лучевой терапией, ДЛТ является лечением первой линии и часто бывает успешным. Если рак, подвергшийся лучевой терапии, рецидивирует, экзентерация таза является единственным вариантом лечения. Также проводятся паллиативная химиотерапия, циторедуктивная хирургия и лучевая терапия. Пятилетняя выживаемость лучевой терапии (VBT и EBRT) при местном вагинальном рецидиве составляет 50%. Рецидивы таза лечат хирургическим вмешательством и лучевой терапией, рецидивы брюшной полости лечат лучевой терапией и, если возможно, химиотерапией. Другими частыми местами рецидивов являются тазовые лимфатические узлы, парааортальные лимфатические узлы, брюшина (28% рецидивов) и легкие, хотя рецидивы также могут возникать в головном мозге (<1%), печени (7%), надпочечниках ( 1%), кости (4–7%; обычно осевой скелет ), лимфатические узлы вне брюшной полости (0,4–1%), селезенка и мышцы / мягкие ткани (2–6%).

Эпидемиология

По состоянию на 2014 год во всем мире ежегодно у примерно 320 000 женщин диагностируется рак эндометрия, и 76 000 умирают, что делает его шестым по распространенности раком у женщин. Это чаще встречается в развитых странах, где пожизненный риск рака эндометрия у женщин составляет 1,6%, по сравнению с 0,6% в развивающихся странах. Это происходит у 12,9 из 100 000 женщин ежегодно в развитых странах.

В Соединенных Штатах рак эндометрия является наиболее часто диагностируемым гинекологическим раком, а у женщин - четвертым по распространенности раком в целом, составляя 6% всех случаев рака у женщин. В этой стране по состоянию на 2014 год было подсчитано, что ежегодно диагностировали 52 630 женщин, и 8 590 умерли от этого заболевания. Северная Европа, Восточная Европа и Северная Америка имеют самые высокие показатели рака эндометрия, тогда как Африка и Западная Азия имеют самые низкие показатели. В 2012 году в Азии был поставлен 41% диагнозов рака эндометрия в мире, тогда как на Северную Европу, Восточную Европу и Северную Америку в совокупности приходилось 48% диагнозов. В отличие от большинства видов рака, количество новых случаев заболевания увеличилось в последние годы, в том числе более чем на 40% в Соединенном Королевстве в период с 1993 по 2013 год. Частично этот рост может быть связан с увеличением показателей ожирения в развитых странах, что увеличивает продолжительность жизни. ожидания и более низкая рождаемость. Средний риск рака эндометрия в течение жизни у людей с маткой составляет примерно 2–3%. В Великобритании ежегодно диагностируется около 7400 случаев, а в ЕС - около 88000.

Рак эндометрия чаще всего возникает во время перименопаузы (период непосредственно перед, сразу после и во время менопаузы) в возрасте от 50 до 65 лет; в целом 75% случаев рака эндометрия возникает после менопаузы. Женщины моложе 40 лет составляют 5% случаев рака эндометрия, и 10–15% случаев приходится на женщин моложе 50 лет. Эта возрастная группа одновременно подвержена риску развития рака яичников. Во всем мире средний возраст постановки диагноза составляет 63 года; в Соединенных Штатах средний возраст постановки диагноза составляет 60 лет. Белые американки подвержены более высокому риску рака эндометрия, чем чернокожие американки, с риском на протяжении жизни 2,88% и 1,69% соответственно. Американские женщины японского происхождения и американские латиноамериканки имеют более низкие показатели, а у коренных гавайских женщин - более высокие показатели.

Исследовать

В настоящее время исследуются несколько экспериментальных методов лечения рака эндометрия, включая иммунологические, гормональные и химиотерапевтические методы лечения. Трастузумаб (Герцептин), антитело против белка Her2, использовалось при раковых заболеваниях, которые, как известно, были положительными по онкогену Her2 / neu, но исследования все еще продолжаются. Иммунологические методы лечения также изучаются, особенно при папиллярной серозной карциноме матки.

Раковые заболевания могут быть проанализированы с использованием генетических методов (включая секвенирование ДНК и иммуногистохимию ), чтобы определить, можно ли использовать для его лечения определенные методы лечения, специфичные для мутировавших генов. Ингибиторы PARP используются для лечения рака эндометрия с мутациями PTEN, в частности, мутациями, снижающими экспрессию PTEN. Ингибитор PARP, проявляющий активность против рака эндометрия, представляет собой олапариб . Исследования в этой области продолжаются с 2010-х годов.

Продолжаются исследования по применению метформина , лекарства от диабета, у тучных женщин с раком эндометрия перед операцией. Ранние исследования показали, что он эффективен в замедлении скорости пролиферации раковых клеток. Предварительные исследования показали, что предоперационное введение метформина может снизить экспрессию онкомаркеров. Не было показано, что длительный прием метформина оказывает профилактическое действие против развития рака, но может улучшить общую выживаемость.

Темсиролимус , ингибитор mTOR, изучается в качестве потенциального лечения. Исследования показывают, что ингибиторы mTOR могут быть особенно эффективными при раке с мутациями в PTEN. Ридафоролимус (дефоролимус) также исследуется как средство лечения людей, которые ранее проходили химиотерапию. Предварительные исследования были многообещающими, и к 2013 году была завершена стадия II испытания ридафоролимуса. Также были проведены исследования комбинированного лечения ридафоролимусом / прогестином при рецидивирующем раке эндометрия. Бевацизумаб и ингибиторы тирозинкиназы , которые ингибируют ангиогенез , исследуются в качестве потенциальных средств лечения рака эндометрия с высоким уровнем фактора роста эндотелия сосудов . Иксабепилон исследуется в качестве возможного химиотерапевтического средства для лечения запущенного или рецидивирующего рака эндометрия. В настоящее время изучаются методы лечения редкой недифференцированной саркомы эндометрия высокой степени злокачественности, поскольку пока нет установленного стандарта лечения этого заболевания. Исследуемые химиотерапевтические препараты включают доксорубицин и ифосфамид .

Также ведутся исследования большего количества генов и биомаркеров, которые могут быть связаны с раком эндометрия. Защитный эффект комбинированных оральных контрацептивов и ВМС изучается. Предварительные исследования показали, что введение левоноргестрела ВМС на год в сочетании с 6-месячными инъекциями гонадотропин-рилизинг-гормона может остановить или обратить вспять развитие рака эндометрия у молодых женщин; особенно сложной атипичной гиперплазии, однако результаты неубедительны. Экспериментальный препарат, сочетающий гормон с доксорубицином, также исследуется на предмет большей эффективности при раке с рецепторами гормонов. Гормональная терапия, которая эффективна при лечении рака груди, включая использование ингибиторов ароматазы , также исследуется на предмет использования при раке эндометрия. Одним из таких препаратов является анастрозол , который в настоящее время исследуется при гормон-положительных рецидивах после химиотерапии. Также продолжаются исследования гормонального лечения стромальных сарком эндометрия. Он включает испытания таких препаратов, как мифепристон , антагонист прогестина, и аминоглютетимид и летрозол, два ингибитора ароматазы.

Продолжаются исследования лучшего метода визуализации для выявления и определения стадии рака эндометрия. В хирургии исследования показали, что полная тазовая лимфаденэктомия вместе с гистерэктомией при раке эндометрия 1 стадии не улучшает выживаемость и увеличивает риск негативных побочных эффектов, включая лимфедему. Другое исследование изучает возможность выявления сторожевых лимфатических узлов для биопсии путем введения в опухоль красителя, который светится в инфракрасном свете. Лучевая терапия с модуляцией интенсивности в настоящее время изучается и уже используется в некоторых центрах для лечения рака эндометрия для уменьшения побочных эффектов традиционной лучевой терапии. Риск рецидива еще не определен количественно. Также продолжаются исследования гипербарической оксигенотерапии для уменьшения побочных эффектов. Результаты исследования PORTEC 3 по оценке сочетания адъювантной лучевой терапии с химиотерапией ожидались в конце 2014 года.

Недостаточно доказательств, чтобы определить, получают ли люди с раком эндометрия пользу от дополнительных вмешательств в отношении поведения и образа жизни, направленных на снижение лишнего веса.

История и культура

Рак эндометрия мало известен широким слоям населения, несмотря на его частоту. Симптомы плохо осознаются, что может привести к более позднему диагнозу и ухудшению выживаемости.

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы