Бефирадол - Befiradol
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 20 H 22 Cl F 2 N 3 O |
| Молярная масса | 393,86 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверить)
| |
Бефирадол ( F-13,640 ; NLX-112 ) - экспериментальный препарат, изучаемый для лечения дискинезии, вызванной леводопой . Это мощный и селективный полный агонист рецептора 5-HT 1A .
Фармакология
В линиях рекомбинантных клеток, экспрессирующих человеческие рецепторы 5-HT1A , бефирадол проявляет высокую агонистическую эффективность в отношении считывания различных сигналов трансдукции, включая фосфорилирование ERK , активацию G-белка , интернализацию рецептора и ингибирование аденилатциклазы . В мембранах гиппокампа крыс он преимущественно активирует белки GalphaO . В нейрохимических экспериментах бефирадол активировал ауторецепторы 5-HT1A в дорсальном ядре Raphe крысы, а также гетерорецепторы 5-HT1A на пирамидных нейронах во фронтальной коре головного мозга. Он обладает мощными обезболивающими и антиаллодиническими эффектами, сравнимыми с эффектами высоких доз опиоидных обезболивающих , но с меньшим количеством и менее выраженными побочными эффектами , а также с небольшим развитием толерантности или без него при повторном применении.
Исследование взаимосвязи структура-активность (SAR) показало, что замена дигалогенфенильной части на 3- бензотиенил увеличивает максимальную эффективность с 84% до 124% (K i = 2,7 нМ).
История
Бефирадол был открыт и разработан французской фармацевтической компанией Pierre Fabre Médicament . В сентябре 2013 года бефирадол был лишен лицензии Neurolixis , калифорнийской биотехнологической компании. Компания Neurolixis объявила о намерении использовать бефирадол для лечения дискинезии, вызванной леводопой, при болезни Паркинсона . В поддержку этого показания Neurolixis получил несколько исследовательских грантов от Фонда Майкла Дж. Фокса, и были опубликованы доклинические данные, описывающие активность бефирадола на животных моделях болезни Паркинсона . В январе 2018 года британская благотворительная организация Parkinson's UK объявила о выделении Neurolixis гранта на продвижение разработки бефирадола до клинической фазы у пациентов с болезнью Паркинсона. В марте 2019 года Neurolixis объявил, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дало положительный ответ на заявку Neurolixis на новый исследуемый препарат (IND) для тестирования NLX-112 в рамках фазы 2 клинического исследования у пациентов с болезнью Паркинсона с вызывающей беспокойство леводопой. -индуцированная дискинезия . Исследования, опубликованные в 2020 году с использованием моделей болезни Паркинсона, отличных от человека, приматов ( мартышек, обработанных MPTP, и макак, обработанных MPTP ), показали, что бефирадол значительно снижает дискинезию, вызванную леводопой, при пероральных дозах от 0,1 до 0,4 мг / кг. 22 ноября 2020 года газета The Sunday Times сообщила, что две благотворительные организации, Фонд Паркинсона в Великобритании и Фонд Майкла Дж. Фокса , совместно инвестируют 2 миллиона долларов в поддержку клинических испытаний бефирадола у пациентов с болезнью Паркинсона, страдающих вызывающей беспокойство дискинезией , вызванной леводопой , которая потенциально является "жизнью". смена "наркотика". 23 ноября 2020 года Фонд Паркинсона и Фонд Майкла Дж. Фокса подтвердили свое финансирование в официальном объявлении.