Фактор, определяющий яички - Testis-determining factor
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/ff/SRY_gene_location.png/220px-SRY_gene_location.png)
Фактор, определяющий яички ( TDF ), также известный как белок области Y ( SRY ) , определяющий пол , представляет собой ДНК-связывающий белок (также известный как ген-регуляторный белок / фактор транскрипции ), кодируемый геном SRY , который отвечает за инициирование определения мужского пола у терианских млекопитающих ( плацентарные и сумчатые ). SRY является интронами секса -determining гена на Y - хромосоме . Мутации в этом гене приводят к ряду нарушений полового развития (DSD) с различным влиянием на фенотип и генотип человека.
TDF является членом семейства генов SOX (SRY-like box) ДНК- связывающих белков. В комплексе с белком SF1 TDF действует как фактор транскрипции , вызывающий повышенную регуляцию других факторов транскрипции , в первую очередь SOX9 . Его экспрессия вызывает развитие первичных половых тяжей , которые позже развиваются в семенные канальцы . Эти тяжи образуются в центральной части еще недифференцированной гонады , превращая ее в яичко . Теперь индуцированные клетки Лейдига яичка начинают секретировать тестостерон , а клетки Сертоли вырабатывают антимюллеров гормон . Эффекты гена SRY обычно проявляются через 6-8 недель после формирования плода, что подавляет рост анатомических структур самок у самцов. Это также способствует развитию доминирующих мужских качеств.
Эволюция и регуляция генов
Эволюция
SRY мог возникнуть в результате дупликации гена, связанного с Х-хромосомой SOX3 , члена семейства Sox . Такое дублирование произошло после раскола между однопроходными и therians . У монотремов отсутствует SRY, а некоторые из их половых хромосом имеют гомологию с половыми хромосомами птиц. SRY - это быстро развивающийся ген, и его регуляцию было трудно изучить, поскольку определение пола не является высококонсервативным явлением в животном мире. Даже у сумчатых и плацентарных животных , которые используют SRY в процессе определения пола, действие SRY различается между видами. Последовательность гена также изменяется; в то время как ядро гена, бокс группы высокой мобильности (HMG) , сохраняется между видами, другие области гена - нет. SRY - один из четырех генов Y-хромосомы человека, которые, как было показано, произошли от исходной Y-хромосомы. Другие гены на Y-хромосоме человека произошли из аутосомы, которая слилась с исходной Y-хромосомой.
Регулирование
Ген SRY имеет мало общего с генами определения пола других модельных организмов, поэтому мыши являются основными модельными исследовательскими организмами, которые могут быть использованы для его изучения. Понимание его регуляции еще более усложняется, потому что даже между видами млекопитающих существует небольшая консервация белковых последовательностей. Единственная консервативная группа между мышами и другими млекопитающими - это бокс- область группы высокой мобильности (HMG), которая отвечает за связывание ДНК. Мутации в этой области приводят к смене пола, в результате чего образуется противоположный пол. Поскольку консервации мало, промотор SRY , регуляторные элементы и регуляция изучены недостаточно. Внутри родственных групп млекопитающих есть гомологии в пределах первых 400-600 пар оснований выше сайта начала трансляции. Исследования промотора SRY человека in vitro показали, что для функции промотора SRY требуется область длиной не менее 310 п.н. выше сайта начала трансляции . Было показано, что связывание трех факторов транскрипции, стероидогенного фактора 1 ( SF1 ), специфического белка 1 ( фактор транскрипции Sp1 ) и опухолевого белка Вильмса 1 ( WT1 ), с последовательностью промотора человека, влияет на экспрессию SRY .
Промоторная область имеет два сайта связывания Sp1 , -150 и -13, которые функционируют как регуляторные сайты. Sp1 представляет собой фактор транскрипции, который связывает GC-богатые консенсусные последовательности, а мутация сайтов связывания SRY приводит к 90% снижению транскрипции генов. Исследования SF1 дали менее определенные результаты. Мутации SF1 могут привести к смене пола, а делеция - к неполному развитию гонад. Однако неясно, как SF1 напрямую взаимодействует с промотором SR1 . Промоторная область также имеет два сайта связывания WT1 на -78 и -87 п.н. от кодона ATG. WT1 представляет собой фактор транскрипции, который имеет четыре C-концевых цинковых пальца и N-концевую область, богатую Pro / Glu, и в первую очередь функционирует как активатор. Мутация цинковых пальцев или инактивация WT1 приводит к уменьшению размера мужских гонад. Удаление гена привело к полному изменению пола . Неясно, как функция WT1 регулирует SRY , но некоторые исследования показывают, что он помогает стабилизировать обработку сообщений. Однако у этой гипотезы есть сложности, потому что WT1 также отвечает за экспрессию антагониста мужского развития, DAX1 , что означает изменение пола, чувствительное к дозировке, критическая область гипоплазии надпочечников, на хромосоме X, ген 1. Дополнительная копия DAX1 у мышей приводит к смене пола . Неясно, как функционирует DAX1 , и было предложено множество различных путей, включая дестабилизацию транскрипции SRY и связывание РНК. Имеются данные из работы по подавлению мужского развития, что DAX1 может вмешиваться в функцию SF1 и, в свою очередь, на транскрипцию SRY путем привлечения корепрессоров.
Есть также доказательства того, что GATA-связывающий белок 4 (GATA4) и FOG2 вносят вклад в активацию SRY , связываясь с его промотором. Как эти белки регулируют транскрипцию SRY, неясно, но мутанты FOG2 и GATA4 имеют значительно более низкие уровни транскрипции SRY . FOG имеют мотивы цинковых пальцев, которые могут связывать ДНК, но нет доказательств взаимодействия FOG2 с SRY . Исследования показывают, что FOG2 и GATA4 связываются с белками ремоделирования нуклеосом, что может привести к его активации.
Функция
Во время беременности клетки первичной гонады, расположенные вдоль урогенитального гребня, находятся в бипотенциальном состоянии, что означает, что они обладают способностью становиться либо мужскими клетками (клетки Сертоли и Лейдига ), либо женскими клетками ( клетки фолликулов и клетки тека ). TDF инициирует дифференцировку семенников, активируя специфические для мужчин факторы транскрипции, которые позволяют этим бипотенциальным клеткам дифференцироваться и пролиферировать. TDF достигает этого за счет активации SOX9 , фактора транскрипции с участком связывания ДНК, очень похожим на TDF. SOX9 приводит к усилению регуляции фактора роста фибробластов 9 ( Fgf9 ), что, в свою очередь, ведет к дальнейшему усилению регуляции SOX9. При достижении надлежащих уровней SOX9 бипотенциальные клетки гонад начинают дифференцироваться в клетки Сертоли. Кроме того, клетки, экспрессирующие TDF, будут продолжать пролиферировать с образованием примордиального семенника. Хотя это и составляет основную серию событий, к этому краткому обзору следует подходить с осторожностью, поскольку существует гораздо больше факторов, влияющих на дифференциацию по полу.
Действие в ядре
Белок TDF состоит из трех основных областей. Центральная область включает домен HMG (группа высокой подвижности), который содержит последовательности ядерной локализации и действует как ДНК-связывающий домен. С-концевой домен не имеет консервативную структуры, и N-концевой домен может быть фосфорилируется для усиления ДНК-связывающих. Процесс начинается с ядерной локализации TDF путем ацетилирования сигнальных областей ядерной локализации, что позволяет связывать импортин β и кальмодулин с TDF, облегчая его импорт в ядро. Попадая в ядро, TDF и SF1 ( стероидогенный фактор 1 , другой регулятор транскрипции) объединяются и связываются с TESCO (семенниковоспецифическим энхансером ядра Sox9), специфическим для семенников энхансерным элементом гена Sox9 в предшественниках клеток Сертоли, расположенным выше сайт начала транскрипции гена Sox9. В частности, именно область HMG TDF связывается с малой бороздкой целевой последовательности ДНК, заставляя ДНК изгибаться и раскручиваться. Создание этой особой «архитектуры» ДНК облегчает транскрипцию гена Sox9. В ядре клеток Сертоли SOX9 непосредственно нацелен на ген Amh , а также на ген простагландин-D-синтазы ( Ptgds) . Связывание SOX9 с энхансером рядом с промотором Amh позволяет синтезировать Amh, в то время как связывание SOX9 с геном Ptgds позволяет продуцировать простагландин D2 (PGD 2 ). Повторный вход SOX9 в ядро обеспечивается аутокринной или паракринной передачей сигналов, осуществляемой PGD 2 . Затем белок SOX9 инициирует петлю положительной обратной связи , в которой SOX9 действует как собственный фактор транскрипции и приводит к синтезу большого количества SOX9.
SOX9 и дифференциация семенников
SF1 белок , сама по себе, приводит к минимальной транскрипции Sox9 гена в обоих XX и XY bipotential гонад клеток вдоль урогенитального гребня. Однако связывание комплекса TDF-SF1 с семенниковоспецифическим энхансером (TESCO) на SOX9 приводит к значительной активации гена только в гонаде XY, тогда как транскрипция в гонаде XX остается незначительной. Часть этого повышающего регулирования выполняется самим SOX9 через цикл положительной обратной связи; подобно TDF, SOX9 объединяется с SF1 и связывается с энхансером TESCO, что приводит к дальнейшей экспрессии SOX9 в гонаде XY. Два других белка, FGF9 (фактор роста фибробластов 9) и PDG2 (простагландин D2), также поддерживают эту повышающую регуляцию. Хотя их точные пути полностью не изучены, было доказано, что они необходимы для продолжения экспрессии SOX9 на уровнях, необходимых для развития семенников.
SOX9 и TDF, как полагают, ответственны за клеточно-автономную дифференцировку поддерживающих клеток-предшественников гонад в клетки Сертоли, начало развития семенников. Предполагается, что эти начальные клетки Сертоли в центре гонады являются отправной точкой для волны FGF9, которая распространяется по развивающейся гонаде XY, приводя к дальнейшей дифференцировке клеток Сертоли посредством активации SOX9. SOX9 и TDF также считаются ответственными за многие из более поздних процессов развития семенников (такие как дифференцировка клеток Лейдига, формирование полового шнура и формирование сосудистой сети, специфичной для семенников), хотя точные механизмы остаются неясными. Однако было показано, что SOX9 в присутствии PDG2 действует непосредственно на Amh (кодирующий антимюллеров гормон) и способен индуцировать образование семенников в гонадах XX мышей, что указывает на его жизненно важное значение для развития семенников.
Влияние расстройств SRY на выражение пола
Эмбрионы гонадно идентичны, независимо от генетического пола, до определенного момента развития, когда определяющий семенник фактор вызывает развитие мужских половых органов. Типичный мужской кариотип - XY, а женский - XX. Однако есть исключения, в которых SRY играет важную роль. Люди с синдромом Клайнфельтера наследуют нормальную Y-хромосому и несколько X-хромосом, что дает им кариотип XXY. Эти люди считаются мужчинами. Атипичная генетическая рекомбинация во время кроссовера, когда сперматозоид развивается, может привести к кариотипам, которые не соответствуют их фенотипическому выражению.
В большинстве случаев, когда развивающаяся сперматозоид подвергается кроссоверу во время мейоза, ген SRY остается на Y-хромосоме. Если ген SRY переносится в Х-хромосому вместо того, чтобы оставаться на Y-хромосоме, развитие семенников больше не происходит. Это известно как синдром Свайера , характеризующийся кариотипом XY и женским фенотипом. У людей с этим синдромом в норме сформированы матка и фаллопиевы трубы, но гонады не функционируют. Люди с синдромом Свайера обычно воспитываются как женщины и имеют женскую гендерную идентичность. С другой стороны, мужской синдром XX возникает, когда в организме есть женские хромосомы, и SRY прикрепляется к одной из них посредством транслокации. Люди с мужским синдромом ХХ имеют женский генотип, но имеют мужские физические особенности. Люди с любым из этих синдромов могут испытывать задержку полового созревания, бесплодие и особенности роста противоположного пола, с которыми они себя идентифицируют. У лиц, выражающих мужской синдром XX, может развиться грудь, а у лиц с синдромом Свайера - волосы на лице.
Синдром Клайнфельтера |
|
Синдром Свайера |
|
XX Мужской синдром |
|
Хотя наличие или отсутствие SRY обычно определяет, происходит ли развитие семенников, было высказано предположение, что существуют другие факторы, которые влияют на функциональность SRY. Следовательно, есть люди, у которых есть ген SRY, но которые все же развиваются как женщины, либо потому, что сам ген является дефектным или мутированным, либо потому, что один из факторов, способствующих этому заболеванию, является дефектным. Это может произойти у людей с XY, XXY или XX SRY-положительным кариотипом.
Кроме того, другие системы определения пола, которые полагаются на SRY / TDF за пределами XY, представляют собой процессы, которые происходят после того, как SRY присутствует или отсутствует в развитии эмбриона. В нормальной системе, если SRY присутствует для XY, TDF активирует мозговое вещество для превращения гонад в яички. Затем вырабатывается тестостерон, который инициирует развитие других мужских половых признаков. Для сравнения, если SRY отсутствует для XX, будет отсутствовать TDF на основе отсутствия Y-хромосомы. Отсутствие тенофовира позволит коре головного мозга эмбриональных гонад развиться в яичники, которые затем будут вырабатывать эстроген и привести к развитию других женских половых признаков.
Роль при других заболеваниях
Было показано, что SRY взаимодействует с рецептором андрогенов, и люди с кариотипом XY и функциональным геном SRY могут иметь внешне женский фенотип из-за лежащего в основе синдрома нечувствительности к андрогенам (AIS). Люди с AIS не могут должным образом реагировать на андрогены из-за дефекта их гена рецептора андрогенов, и у затронутых людей может быть полный или частичный AIS. SRY также связывают с тем фактом, что у мужчин больше, чем у женщин, развиваются связанные с дофамином заболевания, такие как шизофрения и болезнь Паркинсона . SRY кодирует белок, который контролирует концентрацию дофамина, нейромедиатора, который передает сигналы от мозга, управляющие движением и координацией. Исследования на мышах показали, что мутация SOX10, фактора транскрипции, кодируемого SRY, связана с состоянием доминантного мегаколона у мышей. Эта модель на мышах используется для исследования связи между SRY и болезнью Гиршпрунга или врожденным мегаколоном у людей. Существует также связь между фактором транскрипции SOX9, кодируемым SRY, и кампомелической дисплазией (CD). Эта миссенс-мутация вызывает дефектный хондрогенез , или процесс образования хряща, и проявляется в виде CD скелета. Две трети из 46 людей XY с диагнозом CD имеют колеблющуюся степень смены пола от мужчины к женщине.
Использование в олимпийском просмотре
Одно из наиболее спорных применений этого открытия было в качестве средства проверки пола на Олимпийских играх в рамках системы, внедренной Международным олимпийским комитетом в 1992 году. Спортсменам с геном SRY не разрешалось участвовать в качестве женщин, хотя все спортсмены в те, кому это было «обнаружено» на летних Олимпийских играх 1996 года, были признаны ложноположительными и не были дисквалифицированы. В частности, у восьми участниц (из 3387) этих игр был обнаружен ген SRY. Однако после дальнейшего изучения их генетических особенностей все эти спортсмены были признаны женщинами и допущены к соревнованиям. Было обнаружено, что эти спортсменки обладают частичной или полной нечувствительностью к андрогенам , несмотря на наличие гена SRY, что делает их фенотипически женскими и не дает им преимущества перед другими спортсменками. В конце 1990-х годов ряд соответствующих профессиональных обществ в Соединенных Штатах призвали отменить гендерную верификацию, в том числе Американская медицинская ассоциация , заявив, что использованный метод был ненадежным и неэффективным. Хромосомный скрининг был отменен на летних Олимпийских играх 2000 года , но позже за ним последовали другие формы тестирования, основанные на уровне гормонов.
Текущее исследование
Несмотря на прогресс, достигнутый за последние несколько десятилетий в изучении определения пола, гена SRY и белка TDF, работа по углублению нашего понимания в этих областях все еще продолжается. Остаются факторы, которые необходимо идентифицировать в молекулярной сети, определяющей пол, и хромосомные изменения, участвующие во многих других случаях смены пола у людей, все еще неизвестны. Ученые продолжают поиск дополнительных генов, определяющих пол, используя такие методы, как микроматричный скрининг генов генитального гребня на разных стадиях развития, скрининг мутагенеза у мышей на предмет фенотипов смены пола и определение генов, на которые действуют факторы транскрипции, с помощью иммунопреципитации хроматина .
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Хакк CM, Кинг CY, Укияма E, Falsafi S, Haqq TN, Donahoe PK, Weiss MA (декабрь 1994 г.). «Молекулярная основа половой детерминации млекопитающих: активация экспрессии гена мюллерова ингибирующего вещества с помощью SRY». Наука . 266 (5190): 1494–500. Bibcode : 1994Sci ... 266.1494H . DOI : 10.1126 / science.7985018 . PMID 7985018 .
- Goodfellow PN, Lovell-Badge R (1993). «SRY и определение пола у млекопитающих». Ежегодный обзор генетики . 27 : 71–92. DOI : 10.1146 / annurev.ge.27.120193.000443 . PMID 8122913 .
- Хокинс-младший (1993). «Мутационный анализ SRY у самок XY». Человеческая мутация . 2 (5): 347–50. DOI : 10.1002 / humu.1380020504 . PMID 8257986 . S2CID 43503112 .
- Харлей VR (2002). «Молекулярное действие факторов, определяющих семенник, SRY и SOX9». Генетика и биология определения пола . Новартис найден. Symp . Симпозиумы Фонда Новартис. 244 . С. 57–66, обсуждение 66–7, 79–85, 253–7. DOI : 10.1002 / 0470868732.ch6 . ISBN 978-0-470-86873-7. PMID 11990798 .
- Иордания Б.К., Вилайн Э. (2003). «Срай и генетика определения пола». Педиатрический пол . Adv. Exp. Med. Биол . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 511 . С. 1–13, обсуждение 13–4. DOI : 10.1007 / 978-1-4615-0621-8_1 . ISBN 978-1-4613-5162-7. PMID 12575752 .
- О, HJ, Lau YF (март 2006 г.). «KRAB: партнер для действия SRY на хроматин». Молекулярная и клеточная эндокринология . 247 (1–2): 47–52. DOI : 10.1016 / j.mce.2005.12.011 . PMID 16414182 . S2CID 19870331 .
- Поланко Дж. С., Купман П. (февраль 2007 г.). «Срай и неуверенное начало мужского развития» . Биология развития . 302 (1): 13–24. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2006.08.049 . PMID 16996051 .
- Хокинс Дж. Р., Тейлор А., Берта П., Левилье Дж., Ван дер Аувера Б., Гудфеллоу П. Н. (февраль 1992 г.). «Мутационный анализ SRY: бессмысленные и миссенс-мутации при смене пола XY». Генетика человека . 88 (4): 471–4. DOI : 10.1007 / BF00215684 . PMID 1339396 . S2CID 9332496 .
- Хокинс Дж. Р., Тейлор А., Гудфеллоу П. Н., Миджон С. Дж., Смит К. Д., Берковиц Г. Д. (ноябрь 1992 г.). «Доказательства повышенной распространенности мутаций SRY у женщин XY с полным, а не частичным дисгенезом гонад» . Американский журнал генетики человека . 51 (5): 979–84. PMC 1682856 . PMID 1415266 .
- Ferrari S, Harley VR, Pontiggia A, Goodfellow PN, Lovell-Badge R, Bianchi ME (декабрь 1992 г.). «SRY, как и HMG1, распознает острые углы в ДНК» . Журнал EMBO . 11 (12): 4497–506. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05551.x . PMC 557025 . PMID 1425584 .
- Jäger RJ, Harley VR, Pfeiffer RA, Goodfellow PN, Scherer G (декабрь 1992 г.). «Семейная мутация в гене SRY, определяющем семенники, характерна для обоих полов». Генетика человека . 90 (4): 350–5. DOI : 10.1007 / BF00220457 . PMID 1483689 . S2CID 19470332 .
- Вилен Э, Макэлриви К., Жобер Ф, Раймонд Дж. П., Ришо Ф, Феллоус М. (май 1992 г.). «Семейный случай с вариантом последовательности в области, определяющей семенник, ассоциированной с двумя половыми фенотипами» . Американский журнал генетики человека . 50 (5): 1008–11. PMC 1682588 . PMID 1570829 .
- Мюллер Дж., Шварц М., Скаккебек Н.Е. (июль 1992 г.). «Анализ определяющей пол области Y-хромосомы (SRY) у пациентов с измененным полом: точечная мутация в SRY, вызывающая изменение пола у женщины 46, XY». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 75 (1): 331–3. DOI : 10,1210 / jc.75.1.331 . PMID 1619028 .
- McElreavey KD, Vilain E, Boucekkine C, Vidaud M, Jaubert F, Richaud F, Fellous M (июль 1992 г.). «Смена пола XY, связанная с бессмысленной мутацией в SRY». Геномика . 13 (3): 838–40. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (92) 90164-N . PMID 1639410 .
- Синклер А.Х., Берта П., Палмер М.С., Хокинс-младший, Гриффитс Б.Л., Смит М.Дж., Фостер Дж.В., Фришауф А.М., Ловелл-Бэдж Р., Гудфеллоу П.Н. (июль 1990 г.). «Ген из области, определяющей пол человека, кодирует белок, гомологичный консервативному ДНК-связывающему мотиву» . Природа . 346 (6281): 240–4. Bibcode : 1990Natur.346..240S . DOI : 10.1038 / 346240a0 . PMID 1695712 . S2CID 4364032 .
- Берковиц Г.Д., Фехнер П.Й., Закур Х.В., Рок Дж. А., Снайдер Х.М., Мигеон С.Дж., Перлман Э.Д. (ноябрь 1991 г.). «Клинический и патологический спектр дисгенезии гонад 46, XY: его значение для понимания половой дифференциации». Медицина . 70 (6): 375–83. DOI : 10.1097 / 00005792-199111000-00003 . PMID 1956279 . S2CID 37972412 .
- Берта П., Хокинс-младший, Синклер А.Х., Тейлор А., Гриффитс Б.Л., Гудфеллоу П.Н., Феллоус М. (ноябрь 1990 г.). «Генетические данные, приравнивающие SRY и фактор, определяющий яички». Природа . 348 (6300): 448–50. Bibcode : 1990Natur.348..448B . DOI : 10.1038 / 348448A0 . PMID 2247149 . S2CID 3336314 .
- Jäger RJ, Anvret M, Hall K, Scherer G (ноябрь 1990 г.). «Женщина XY человека с мутацией сдвига рамки считывания в кандидатном гене SRY, определяющем семенники». Природа . 348 (6300): 452–4. Bibcode : 1990Natur.348..452J . DOI : 10.1038 / 348452a0 . PMID 2247151 . S2CID 4326539 .
- Эллис Н.А., Гудфеллоу П.Дж., Пим Б., Смит М., Палмер М., Фришауф А.М., Гудфеллоу П.Н. (январь 1989 г.). «Псевдоавтосомная граница у человека определяется последовательностью повторов Alu, вставленной в Y-хромосому». Природа . 337 (6202): 81–4. Bibcode : 1989Natur.337 ... 81E . DOI : 10.1038 / 337081a0 . PMID 2909893 . S2CID 2890077 .
- Уитфилд Л.С., Хокинс Т.Л., Гудфеллоу П.Н., Сулстон Дж. (Май 1995 г.). «41 килобаз проанализированной последовательности из псевдоавтосомных и определяющих пол регионов короткого плеча Y-хромосомы человека». Геномика . 27 (2): 306–11. DOI : 10.1006 / geno.1995.1047 . PMID 7557997 .
внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о 46, XX Тестикулярное расстройство полового развития
- Записи OMIM о 46, XX Тестикулярное расстройство полового развития
- Genes, + sry в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
- Пол-определяющий + регион + Y + белок в предметных заголовках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для белка Y области, определяющей пол человека.