Rev-ErbA альфа - Rev-ErbA alpha
Rev-Erb альфа (Rev-Erbɑ) , также известный как член 1 группы D подсемейства 1 ядерных рецепторов (NR1D1), является одним из двух белков Rev-Erb в семействе ядерных рецепторов (NR) факторов внутриклеточной транскрипции . У человека REV-ERBɑ кодируется геном NR1D1 , который высоко консервативен у всех видов животных.
Rev-Erbɑ играет важную роль в регуляции основных циркадных часов посредством репрессии положительного часового элемента Bmal1 . Он также регулирует несколько физиологических процессов под контролем циркадных ритмов, включая метаболические и иммунные пути. Rev-Erbɑ мРНК демонстрирует циркадные колебания в своем выражении, и она имеет высокий уровень экспрессии у млекопитающих , в головном мозге и метаболических тканях , такие как скелетные мышцы , жировая ткань и печень .
Открытие
Rev-Erb был открыт в 1989 году Нобуюки Миядзима и его коллегами, которые идентифицировали два гомолога erbA на хромосоме 17 человека, которые были транскрибированы с противоположных цепей ДНК в одном и том же локусе . Один из генов кодировал белок, очень похожий на рецептор гормона щитовидной железы цыпленка , а другой, который они назвали ухом-1 , позже будет описан как Rev-Erb. Впервые белок был назван Rev-Erb в 1990 году Митчеллом А. Лазаром , Карен Э. Джонс и Уильямом В. Чином, которые выделили комплементарную ДНК Rev-Erb из библиотеки скелетных мышц плода человека . Подобно гену у крыс, они обнаружили, что человеческий Rev-Erbɑ транскрибируется с цепи, противоположной альфа-рецептору гормона щитовидной железы человека (THRA, c-erbAα) .
Rev-Erb впервые был вовлечен в контроль циркадных ритмов в 1998 году, когда Аурелио Бальсалобре, Франческа Дамиола и Ули Шиблер продемонстрировали, что экспрессия Rev-Erb в фибробластах крыс имеет суточные ритмы. Rev-Erbɑ впервые был идентифицирован в качестве ключевого игрока в петле обратной транскрипции перевод (TTFL) в 2002 году , когда эксперименты показали , что Rev-Erbɑ действовал для подавления транскрипции BMAL1 гена и экспрессию Rev-Erbɑ контролировалось другими компонентами TTFL. Это установило Rev-Erb как связующее звено между положительной и отрицательной петлями TTFL.
Генетика и эволюция
Ген NR1D1 (член 1 группы D подсемейства ядерных рецепторов 1), расположенный на хромосоме 17 , у человека кодирует белок REV-ERBɑ. Это транскрибируется с противоположной цепи человеческого альфа - рецептора гормона щитовидной железы (тр, с-erbAα) , так что NR1D1 и тр кДНК дополняет друг друг на 269 основаниях. Ген состоит из 7797 оснований с 8 экзонами , образуя только 1 вариант сплайсинга . Сам промотор NR1D1 содержит элемент ответа REV-ERB (RevRE), который позволяет регулировать экспрессию генов как посредством ауторегуляции, так и регуляции с помощью орфанного рецептора альфа, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (RORɑ) , другого фактора транскрипции ядерного рецептора. NR1D1 также содержит E-бокс на своем промоторе , который позволяет регулировать BMAL1 . У людей NR1D1 (REV-ERBɑ) высоко экспрессируется в мозге и метаболических тканях, включая скелетные мышцы, жировую ткань и печень.
Геномный анализ предполагает, что ген NR1D1 присутствовал у последнего общего предка всех животных, а ортологи присутствовали у 378 протестированных видов, включая шимпанзе, собак, мышей, крыс, кур, рыбок данио, лягушек и дрозофил. Сравнение с ортологом крысы, Nr1d1 , указывает на высокую консервативность в ДНК-связывающем и карбоксиконцевом доменах , а также на сохранение транскрипции c-erbA альфа-2 и Rev-Erbɑ на противоположных цепях. У людей, NR1D1 имеет только один паралог , NR1D2 ( REV-ERBβ ), который расположен на хромосоме 3 и , вероятно , возник из дупликации . Однако и NR1D1, и NR1D2 являются членами семейства ядерных рецепторов, что указывает на их общее происхождение. Таким образом, NR1D1 функционально связан с другими генами ядерных рецепторов, такими как дельта-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом ( PPARD ) и альфа-рецептор ретиноевой кислоты ( RARA ) . Кроме того, исследования показали, что генетический локус NR1D1 / THRA генетически связан с геном RARA .
Белковая структура
Ген NR1D1 человека продуцирует белковый продукт (REV-ERBα) из 614 аминокислот . REV-ERBα имеет 3 основных функциональных домена, включая ДНК-связывающий домен (DBD) и лиганд-связывающий домен (LBD) на С-конце, а также N-концевой домен, который позволяет модулировать активность. Эти три домена являются общей чертой ядерных рецепторных белков.
Белки Rev-Erb отличаются от других ядерных рецепторов тем, что у них нет спирали на С-конце, которая необходима для рекрутирования коактиватора и активации ядерными рецепторами через их LBD. Вместо этого Rev-Erbα взаимодействует через свой LBD с ядерным рецептором-ко-репрессором (NCoR) и другим тесно связанным ко-репрессором, подавляющим медиатор ретиноидных и тироидных рецепторов (SMRT) , хотя взаимодействие с NCoR сильнее из-за его структурной совместимости. Гем , эндогенный лиганд Rev-Erbα, дополнительно стабилизирует взаимодействие с NCoR. Репрессия с помощью Rev-Erbα также требует взаимодействия с комплексом гистондеактеилазы 3 (HDAC3) класса I - NCoR. Каталитическая активность в гистондеацетилаза 3 активируется только тогда , когда комплексы с NCOR или SMRT, поэтому Rev-Erbα должны взаимодействовать с этим сложным для того , чтобы репрессии генов происходить с помощью гистона деацетилирования. До сих пор неизвестно, играют ли другие HDAC роль в функции Rev-Erbα. Rev-Erbα рекрутирует комплекс NCoR-HDAC3 посредством связывания определенной последовательности ДНК, обычно называемой RORE, из-за ее взаимодействия с орфанным рецептором, связанным с рецептором транскрипции, ретиноевой кислотой (ROR) . Эта последовательность состоит из полусайта «AGGTCA», которому предшествует последовательность A / T. Rev-Erbα связывается в основной бороздке этой последовательности через свой домен DBD, который содержит два цинковых пальца C4-типа . Rev-Erbα может репрессировать активацию гена в качестве мономера посредством конкурентного связывания в этом сайте RORE, но для взаимодействия с NCoR и активной репрессии гена необходимы две молекулы Rev-Erbα. Это может происходить путем связывания двух молекул Rev-Erbα с отдельными RORE или в виде более сильного взаимодействия посредством связывания элемента ответа, который является прямым повторением RORE (RevDR2).
У мышей, было показано , что N-концевой регуляторный домен содержит важное место для фосфорилирования с помощью казеинкиназы 1 эпсилон (Csnk1e) , который помогает в правильной локализации Rev-Erbα, и , кроме того, что эта область необходима для активации щелевых белок 1 ( GJA1 ) гена.
Функция
Циркадный осциллятор
Rev-Erbα был предложен для координации циркадных метаболических реакций. Циркадные ритмы управляются взаимосвязанными регуляторными петлями обратной связи транскрипции / трансляции (TTFL), которые генерируют и поддерживают эти суточные ритмы, а Rev-Erbα участвует во вторичном TTFL у млекопитающих. Первичный TTFL содержит белки-активаторы транскрипции CLOCK и BMAL1, которые вносят вклад в ритмическую экспрессию генов в этой петле, особенно per and cry . Затем экспрессия этих генов действует посредством отрицательной обратной связи, подавляя транскрипцию CLOCK: BMAL1. Вторичный TTFL, включающий Rev-Erbα, работающий вместе с Rev-Erbβ и сиротским рецептором RORα , как полагают, усиливает этот первичный TTFL путем дальнейшей регуляции BMAL1. RORα имеет те же элементы ответа, что и Rev-Erbα, но оказывает противоположные эффекты на транскрипцию гена; Экспрессия BMAL1 подавляется Rev-Erbα и активируется RORα. ЧАСЫ: экспрессия BMAL1 активирует транскрипцию NR1D1 , кодирующего белок Rev-Erbα. Повышенная экспрессия Rev-Erbα, в свою очередь, подавляет транскрипцию BMAL1, стабилизируя петлю. Осциллирующая экспрессия RORα и Rev-Erbα в супрахиазматическом ядре , основном хранителе циркадного ритма у млекопитающих, приводит к циркадному паттерну экспрессии BMAL1. Захват промотора BMAL1 этими двумя рецепторами является ключевым для правильного выбора времени работы основных часов у млекопитающих.
Метаболизм
Rev-erbα играет роль в регуляции всего метаболизма тела путем контроля метаболизма липидов , желчных кислот , метаболизме и метаболизм глюкозы . Rev-Erbα передает циркадные сигналы в метаболические и воспалительные регуляторные реакции и наоборот, хотя точные механизмы, лежащие в основе этой взаимосвязи, не совсем понятны.
Rev-erbα регулирует экспрессию печени аполипопротеинов , стерина регуляторный элемент связывающий белок , а также жирные кислоты ELONGASE elovl3 через его repressional активности В Кроме того, глушение Rev-erbα связано со снижением жирной кислоты синтазы, ключевым регулятором липогенеза . Мыши с дефицитом Rev-erbα проявляют дислипидемию из-за повышенных уровней триглицеридов, а полиморфизм Rev-erbα у людей был связан с ожирением. Rev-erbα также регулирует адипогенез белых и коричневых адипоцитов. Транскрипция Rev-Erbα индуцируется во время адипогенного процесса, а сверхэкспрессия Rev-erbα усиливает адипогенез. Исследователи предположили, что роль Rev-erbα в функции адипоцитов может влиять на время таких процессов, как накопление липидов и липолиз, что способствует долгосрочным проблемам с контролем ИМТ. Rev-erbα также регулирует метаболизм желчных кислот путем косвенной подавления регуляции Cyp7A1 , который кодирует первый и регулирующий скорость фермент основного пути биосинтеза желчных кислот.
Rev-erbα играет как косвенную, так и прямую роль в метаболизме глюкозы. BMAL1 сильно влияет на выработку глюкозы и синтез гликогена, таким образом, через регуляцию BMAL1 Rev-erbα косвенно регулирует синтез глюкозы. Более конкретно, экспрессия Rev-erbα в поджелудочной железе регулирует функцию α-клеток и β-клеток , которые производят глюкагон и инсулин соответственно.
Мышцы и хрящи
Rev-erbα играет роль в миогенезе через взаимодействие с транскрипционным комплексом Nuclear Factor-T . Он также подавляет экспрессию генов, участвующих в дифференцировке мышечных клеток, и экспрессируется циркадным образом в скелетных мышцах мышей. Потеря функции Rev-erbα снижает содержание и функцию митохондрий, что приводит к снижению способности к физической нагрузке. Чрезмерное выражение приводит к улучшению.
Этот белок также участвует в целостности хряща. Из всех известных ядерных рецепторов Rev-erbα наиболее экспрессируется в хрящах остеоартрита. Одно исследование показало, что у пациентов с остеоартритом уровень Rev-erbα снижен по сравнению с нормальным хрящом. Исследования ревматоидного артрита (РА) выявили возможность лечения агонистами Rev-erbα пациентов с РА из-за их подавления разрушения костей и хрящей.
Иммунная система
Rev-erbα способствует воспалительной реакции у млекопитающих. В гладкомышечных клетках мышей белок регулирует экспрессию интерлейкина 6 (IL-6) и циклооксигеназы-2 . У людей он контролирует индуцированный липополисахаридом (ЛПС) эндотоксический ответ посредством репрессии толл-подобного рецептора (TLR-4) , который запускает иммунный ответ на ЛПС. В головном мозге делеция Rev-erbα вызывает нарушение колебаний активации микроглии и увеличивает экспрессию провоспалительных транскриптов.
Многие иммунные и воспалительные белки демонстрируют циркадные колебания, и исследования показали, что у мышей с дефицитом Rev-erbα эти колебания больше не проявляются, особенно в IL-6 , IL-12 , CCL5 , CXCL1 и CCL2 . Rev-erbα также участвует в развитии врожденных лимфоидных клеток группы 3 (ILC3), которые играют роль в регулировании здоровья кишечника и отвечают за развитие лимфоидов. REV-ERBα способствует экспрессии RORγt , а RORγt необходим для экспрессии ILC3. Rev-erbα высоко экспрессируется в подмножествах ILC3.
Настроение и поведение
Rev-erbα участвует в регуляции памяти и настроения. Мыши с нокаутом Rev-erbα испытывают дефицит краткосрочной, долгосрочной и контекстной памяти, что свидетельствует о дефиците функции их гиппокампа . Кроме того, было высказано предположение, что Rev-erbα играет роль в регуляции выработки дофамина в среднем мозге и связанного с настроением поведения у мышей посредством репрессии транскрипции гена тирозингидроксилазы . Дисфункция, связанная с дофамином, связана с расстройствами настроения, особенно с большим депрессивным расстройством , сезонным аффективным расстройством и биполярным расстройством . Генетические вариации локусов NR1D1 человека также связаны с началом биполярного расстройства.
Rev-erbα был предложен в качестве мишени для лечения биполярного расстройства с помощью лития , который косвенно регулирует белок на посттрансляционном уровне. Литий ингибирует киназу гликогенсинтазы (GSK 3β) , фермент, который фосфорилирует и стабилизирует Rev-erbα. Связывание лития с GSK 3β затем дестабилизирует и изменяет функцию Rev-erbα. Это исследование было вовлечено в разработку терапевтических средств для лечения аффективных расстройств, таких как литий для лечения биполярного расстройства.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Лауде В., Бег А., Анри-Дютуа С., Джубель А., Мартин П., Штехелин Д., Сауле С. (март 1991 г.). «Геномная организация гена рецептора гормона щитовидной железы человека альфа (c-erbA-1)» . Исследования нуклеиновых кислот . 19 (5): 1105–12. DOI : 10.1093 / NAR / 19.5.1105 . PMC 333788 . PMID 1850510 .
- Миядзима Н., Хориучи Р., Сибуя Ю., Фукусигэ С., Мацубара К., Тоошима К., Ямамото Т. (апрель 1989 г.). «Два гомолога erbA, кодирующие белки с разной способностью связывания Т3, транскрибируются с противоположных цепей ДНК одного и того же генетического локуса». Cell . 57 (1): 31–9. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (89) 90169-4 . PMID 2539258 . S2CID 19135678 .
- Адельман Г., Бег А., Стелин Д., Лауде В. (апрель 1996 г.). «Функциональный реагирующий на Rev-erb альфа элемент, расположенный в промоторе альфа Rev-erb человека, опосредует репрессирующую активность» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (8): 3553–8. Bibcode : 1996PNAS ... 93.3553A . DOI : 10.1073 / pnas.93.8.3553 . PMC 39648 . PMID 8622974 .
- Доунс М., Берк Л.Дж., Бейли П.Дж., Маскат Г.Е. (ноябрь 1996 г.). «Два домена взаимодействия рецепторов в корепрессоре, N-CoR / RIP13, необходимы для эффективного взаимодействия с Rev-erbA альфа и RVR: физическая ассоциация зависит от области E сиротских рецепторов» . Исследования нуклеиновых кислот . 24 (22): 4379–86. DOI : 10.1093 / NAR / 24.22.4379 . PMC 146280 . PMID 8948627 .
- Берк Л.Дж., Даунс М., Лауде В., Маскат Г.Е. (февраль 1998 г.). «Идентификация и характеристика новой области взаимодействия корепрессора в RVR и Rev-erbA альфа». Молекулярная эндокринология . 12 (2): 248–62. DOI : 10,1210 / me.12.2.248 . PMID 9482666 .
- Чжао К., Хорасанизаде С., Миёси Ю., Лазар М.А., Растинежад Ф. (май 1998 г.). «Структурные элементы комплекса орфанных ядерных рецепторов-ДНК». Молекулярная клетка . 1 (6): 849–61. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80084-2 . PMID 9660968 .
- Сирк М.Л., Чжао К., Растинежад Ф. (октябрь 2001 г.). «Деформируемость ДНК как признак распознавания в элементе реверберации». Биохимия . 40 (43): 12833–43. DOI : 10.1021 / bi011086r . PMID 11669620 .
- Косте Х., Родригес Х.С. (июль 2002 г.). «Рецептор орфанного ядерного гормона Rev-erbalpha регулирует промотор аполипопротеина CIII человека» . Журнал биологической химии . 277 (30): 27120–9. DOI : 10.1074 / jbc.M203421200 . PMID 12021280 .
- Делрив П., Чин В.В., Суэн С.С. (сентябрь 2002 г.). «Идентификация Reverb (альфа) как нового гена-мишени ROR (альфа)» . Журнал биологической химии . 277 (38): 35013–8. DOI : 10.1074 / jbc.M202979200 . PMID 12114512 .
- Raspè E, Mautino G, Duval C, Fontaine C, Duez H, Barbier O, Monte D, Fruchart J, Fruchart JC, Staels B (декабрь 2002 г.). «Транскрипционная регуляция экспрессии человеческого гена Rev-erbalpha с помощью орфанного ядерного рецептора, родственного ретиноевой кислоте орфанного рецептора альфа» . Журнал биологической химии . 277 (51): 49275–81. DOI : 10.1074 / jbc.M206215200 . PMID 12377782 .
- Raspé E, Duez H, Mansén A, Fontaine C, Fiévet C, Fruchart JC, Vennström B, Staels B (декабрь 2002 г.). «Идентификация Rev-erbalpha как физиологического репрессора транскрипции гена апоС-III» . Журнал липидных исследований . 43 (12): 2172–9. DOI : 10,1194 / jlr.M200386-JLR200 . PMID 12454280 .
- Шопен-Деланнуа С., Тено С., Делоне Ф., Бизин Е, Бег А., Дютерк-Кокийо М., Лауде В. (апрель 2003 г.). «Специфический и необычный сигнал ядерной локализации в ДНК-связывающем домене орфанных рецепторов Rev-erb» . Журнал молекулярной эндокринологии . 30 (2): 197–211. DOI : 10,1677 / jme.0.0300197 . PMID 12683943 .
- Fontaine C, Dubois G, Duguay Y, Helledie T, Vu-Dac N, Gervois P, Soncin F, Mandrup S, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Staels B (сентябрь 2003 г.). «Орфанный ядерный рецептор Rev-Erbalpha представляет собой гамма-ген-мишень рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), и способствует индуцированной PPAR-гамма дифференцировке адипоцитов» . Журнал биологической химии . 278 (39): 37672–80. DOI : 10.1074 / jbc.M304664200 . PMID 12821652 .
- Джонсон Дж. М., Касл Дж., Гарретт-Энгеле П., Кан З., Лорч П. М., Armor CD, Сантос Р., Шадт Е. Э., Стоутон Р., Шумейкер Д. Д. (декабрь 2003 г.). «Полногеномный обзор альтернативного сплайсинга пре-мРНК человека с помощью микрочипов соединения экзонов». Наука . 302 (5653): 2141–4. Bibcode : 2003Sci ... 302.2141J . CiteSeerX 10.1.1.1017.9438 . DOI : 10.1126 / science.1090100 . PMID 14684825 . S2CID 10007258 .
- Мигита Х., Морсер Дж., Каваи К. (март 2004 г.). «Rev-erbalpha активирует NF-kappaB-чувствительные гены в гладкомышечных клетках сосудов» . Письма FEBS . 561 (1–3): 69–74. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (04) 00118-8 . PMID 15013753 . S2CID 84456190 .
- Cheng H, Khanna H, Oh EC, Hicks D, Mitton KP, Swaroop A (август 2004 г.). «Фоторецептор-специфический ядерный рецептор NR2E3 функционирует как активатор транскрипции в палочковидных фоторецепторах» . Молекулярная генетика человека . 13 (15): 1563–75. DOI : 10,1093 / HMG / ddh173 . PMID 15190009 .
- Босолей С.А., Едриховски М., Шварц Д., Элиас Дж. Э., Виллен Дж., Ли Дж., Кон М.А., Кантли Л.С., Гиги С.П. (август 2004 г.). «Широкомасштабная характеристика ядерных фосфопротеинов клеток HeLa» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 12130–5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . DOI : 10.1073 / pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
внешние ссылки
- Белок NR1D1 +, + человек в предметных рубриках медицинской тематики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)