Пре-Бётцингерский комплекс - Pre-Bötzinger complex
| Пре-Бётцингерский комплекс | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| НейроЛекс ID | nlx_152600 |
| Анатомические термины нейроанатомии | |
Комплекс предварительно Bötzinger (preBötC) представляет собой кластер интернейронов в брюшной дыхательной группе в мозговом веществе в стволе головного мозга . Было доказано, что этот комплекс необходим для генерации дыхательного ритма у млекопитающих. Точный механизм генерации и передачи ритма моторным ядрам остается спорным и является предметом многих исследований.
Было показано, что несколько синтетических соединений действуют на нейроны, специфичные для preBötC, большинство из которых являются селективными агонистами или антагонистами подтипов рецепторов на соседних нейронах. Поскольку многие из этих нейронов экспрессируют рецепторы ГАМК , глутамата , серотонина и аденозина , химические вещества, специально предназначенные для связывания в этих местах, наиболее эффективны при изменении дыхательного ритма.
Аденозин модулирует выработку preBötC посредством активации подтипов рецепторов A 1 и A 2A . Было показано, что агонист аденозинового рецептора A 1 подавляет ритмогенез preBötC независимо от нейротрансмиттеров ГАМК и глицина в препаратах in vitro у мышей в возрасте 0-7 дней. Другой синтетический препарат, специфичный для подтипа аденозинового рецептора A 2A, - это CGS-21680, который, как было показано, вызывает апноэ у крысят в возрасте от 14 до 21 дня in vivo . По этой причине его использовали в качестве модели для изучения патологических состояний, таких как апноэ недоношенных и синдром внезапной детской смерти .
Регион назван в честь сорта Сильванер (Бетцингер), который подавался на конференции, на которой был назван регион.
Описание
Комплекс пре-Бётцингера (пре-BötC), проекция комплекса Ботцингера , играет важную роль в регуляции дыхания у млекопитающих . Это одна из четырех групп клеток вентральной респираторной группы (VRG). Предполагается, что комплекс до Бетцингера является основным местом схемы генерации ритмических паттернов, участвующих в дыхании. Он также содержит клетки, которые инициируют самостоятельное дыхание. Ведутся исследования задействованных механизмов, но в настоящее время неясно, как регулируется эта система интернейронов .
Ритмогенез, генерация ритма, модулируется свойствами мембран и синаптическими взаимодействиями, происходящими в интернейронах, нейронах -пейсмекерах с внутренним разрывом и подчиненных нейронах в пре-Бетцингеровском комплексе. Вместе эти нейроны составляют внутреннюю сеть, которая способна регулироваться широким спектром нейротрансмиттеров , аминокислот и химических сигналов, таких как аденозин , ГАМК и глицин .
Комплекс pre-Bötzinger производит два типа ритмов дыхания при нормальном уровне кислорода. При эупноэ , или нормальном дыхании, pre-BötC генерирует быстрый ритм с низкой амплитудой. С другой стороны, вздохи состоят из медленного ритма с большой амплитудой. Каждый тип ритма генерируется одними и теми же нейронами в пре-Бётцингеровском комплексе, но через разные механизмы, рецепторы и ионные токи, которые контролируются изменениями в поведении или окружающей среде организма. При низком уровне кислорода пре-Бетцингеровскому комплексу необходимо перестроить активность своих нейронов, и ему требуется помощь других структур мозга, таких как мост , для создания удушья. Задыхание характеризуется ритмом, который имеет более быстрый подъем, более короткие всплески и более низкую частоту.
Pre-BötC способен генерировать стабильные дыхательные ритмы с различной степенью оксигенации и в различных условиях окружающей среды, используя реконфигурацию сети и нейромодуляцию . Структура содержит ядро сети внутри более крупной сети взаимосвязанных ядер, которые функционируют для поддержания дыхательных ритмов, нейропластичности и зависимости дыхания от состояния. Двумя ключевыми особенностями pre-BötC являются его стабильность и способность адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды и поведению.
Структура
Расположенный в вентролатеральном мозговом веществе , пре-Бетцингерский комплекс содержит подсети, которые обладают отдельными синапсами и внутренними свойствами мембран. У млекопитающих система дыхательной сети и ядра, контролирующие модуляцию дыхания, расположены вдоль оси нейронов. В нейронной сети , участвующая в дыхательной функции расположена в вентральной дыхательной колонке (VRC). От рострального до каудального , эти сети включают комплекс ретротрапециевидного ядра / парафациальной респираторной группы (RTN / pFRG), комплекс Бётцингера, пре-Бётцингерский комплекс (пре-BötC), рострально- вентральную респираторную группу (rVRG) и каудальную VRG. (cVRG). Дорсальный мост, включая ядро Колликера-Фьюза и парабрахиальный комплекс , играет важную роль в контроле дыхания и генерации ритма. Другие области, которые помогают контролировать дыхание, - это мозжечок , неокортекс и периакведуктальный серый (речь и дыхание). Генерация и модуляция эупноэ и переход между фазами вдоха и выдоха также вовлечены в генерацию дыхательного ритма.
Важные связи
Комплекс pre-BötC действует у животных как часть более крупной сети, которая получает критическую информацию и сигнальные входы от других областей мозга, включая мост и парафациальное ядро. Изолированный фрагмент комплекса может продолжать генерировать дыхательную ритмическую активность и может регистрироваться из подъязычного моторного ядра , которое получает вход через внешнюю межнейрональную популяцию.
Функция
Типы контролируемых ритмов дыхания
Ритмичное респираторное дыхание постоянно адаптируется к позе, уровню активности, речи организма и может определить, спокоен ли человек, взволнован или напуган. Пластичность механизмов, участвующих в респираторном поведении, частично модулируется комплексом пре-Бётцингера. Нарушение вызывает необратимую потерю или серьезное нарушение дыхания in vivo . Частота и амплитуда изменяются в соответствии с поведенческими и метаболическими потребностями организма, которым он управляет. Таким образом, дыхание чрезвычайно чувствительно к внутреннему состоянию организма. Комплекс до Бётцингера представляет собой сеть, генерирующую ритм, которая состоит из микросетей, которые функционируют в более крупных сетях, чтобы создавать характерные ритмы и паттерны дыхания, включая эупнейку, вздохи и удушья. Эта единственная нейронная сеть может создавать множественные дыхательные ритмические паттерны и сама по себе необходима и достаточна для генерации дыхательных ритмов.
Его основная функция - генерировать и координировать дыхательный ритм и остановку дыхания. Комплекс также способствует интеграции модулирующих и сенсорных входов, которые подпитывают его более широкую сеть способностью приспосабливаться к изменениям в поведенческих, метаболических особенностях и особенностях развития организма. Нарушения в neuromodulatory процессов , действующих на ионных каналов , рецепторов и вторичных мессенджеров были связаны с многочисленными патофизиологических состояний, таких как синдром Ретта и синдрома внезапной смерти младенца .
И эвпнейный ритм, и ритм вздоха включают активацию большинства нейронов. Однако каждый тип ритмической активности зависит от различных механизмов. Фиктивный вздох в значительной степени зависит от синаптических механизмов, которые включают кальциевые каналы P / Q-типа, что позволяет предположить наличие подмножества нейронов со специализированными синапсами для этого типа генерации ритма, поскольку лишь очень небольшое количество респираторных нейронов получает глутаматергические сигналы, зависящие от P / Q. типа кальциевых токов. Ритмический тип фиктивного вздоха также зависит от активации рецептора mGluR8. Ритмическая активность Eupneic зависит от NMDA-зависимых механизмов.
В состоянии низкого насыщения кислородом (гипоксия) дыхательная сеть реагирует переходом на аугментацию с последующей фазой депрессии, контролируемой в pre-BötC. Во время фазы депрессии инспираторный всплеск изменяется от нарастающего колоколообразного всплеска до убывающего всплеска, основного признака удушья. Паттерны разряда нейронов изменяются во время подавленного синаптического торможения , способствуя реформированию сети. Многие респираторные нейроны в вентролатеральном мозговом веществе инактивируются до прекращения диафрагмального и / или подъязычного (XII) прекращения. Эти нейроны непостоянны в своем ответе ритмическими всплесками и становятся либо де-, либо гиперполяризованными . Снижение синаптической передачи также наблюдается при гипоксии.
Ионные токи
Есть несколько внутренних токов, которые, как предполагается, способствуют возникновению потенциалов действия и всплесков в нейронах кардиостимулятора. Есть два основных зависимых от напряжения натриевых тока, которые способствуют деполяризации и возбуждению потенциалов действия в нейронах. Быстрый и кратковременный ток натрия вызывает большую деполяризацию, которая запускает начальный потенциал действия в нейронах, однако этот ток быстро инактивируется и не помогает поддерживать всплеск активности в нейронах. Чтобы добиться всплесков, постоянный натриевый ток обеспечивает достаточную деполяризацию, чтобы облегчить активацию потенциалов действия во время всплеска. В отличие от быстрого и кратковременного натриевого тока, постоянный натриевый ток (I NaP ) активируется при очень низких мембранных потенциалах и имеет гораздо более медленную инактивацию, что позволяет нейронам по своей природе запускать потенциалы действия при подпороговых мембранных потенциалах. Исследования показали, что инактивация этого постоянного натриевого тока помогает прекратить всплески в нейронах кардиостимулятора. Время, необходимое для повторной активации I NaP, определяет временные рамки между каждым пакетом. Нейрон может получать синаптические входы и различное количество входящих и исходящих токов, чтобы регулировать время между каждым всплеском, что в конечном итоге помогает генерировать определенный паттерн дыхания.
Было высказано предположение, что каналы утечки натрия NALCN вызывают внутренний ток, который может играть важную роль в модуляции всплесков и всплесков активности. Эти неселективные катионные каналы могут обеспечивать независимый от напряжения натриевый ток, который также помогает слегка деполяризовать нейроны. Каналы регулируются рецепторами , связанными с G-белком, которые могут активировать или ингибировать каналы NALCN в зависимости от нейротрансмиттера, который связывает рецептор, и конкретного задействованного сигнального пути. Активация мускариновых рецепторов M3 ацетилхолином и NK1 веществом P значительно увеличивает токи NALCN, в то время как активация CaSR кальцием останавливает токи. Поскольку каналы утечки натрия NALCN могут способствовать деполяризации нейронов, их регулирование рецепторами, связанными с G-белком, может быть жизненно важным для изменения ритмов взрыва и дыхания.
Другими внутренними токами, которые помогают генерировать внутренние всплески и всплески в нейронах водителя ритма, являются кальциевый ток и неспецифические токи, активируемые кальцием (I CAN ). Когда нейрон становится деполяризованным, активируются управляемые напряжением кальциевые каналы, и кальций может поступать в клетку, что обычно приводит к высвобождению нейромедиаторов. Красители, чувствительные к кальцию, показали, что внутренняя концентрация кальция увеличивается во время взрывов. Активация различных кальциевых каналов по-разному влияет на активность нейронов в пре-Бетцингеровском комплексе. Известно, что кальциевые каналы L-типа увеличивают частоту потенциалов действия в некоторых нейронах, что может быть причиной притока кальция через эти каналы во время аугментации, когда в тканях низкий уровень кислорода. Кальциевые каналы P / Q-типа в основном ответственны за высвобождение нейротрансмиттеров, которые возбуждают или активируют постсинаптические нейроны. Исследования показали, что закупорка этих каналов приводит к подавлению вздохов, что указывает на то, что поток кальция через эти каналы необходим для вздохов. Другое исследование также показало, что поток кальция через кальциевые каналы N-типа необходим для нормального дыхания и отвечает за активацию кальций-зависимых калиевых каналов. Активируемые кальцием неселективные катионные токи важны для внутренней импульсной и взрывной активности нейронов кардиостимулятора CS. Метаботропные рецепторы глутамата 1/5, по-видимому, важны для увеличения внутриклеточного кальция, который активирует I CAN . Первоначальный взрыв в нейроне обычно приводит к активации кратковременного натриевого тока и нескольких типов кальциевых токов. Эти токи деполяризуют клетку в достаточной степени, чтобы активировать рецепторы NMDA и I CAN , что помогает клетке регенерировать свои всплески.
Соотношение между входящим и исходящим токами помогает определить активность нейронов водителя ритма в пре-Бетцингеровском комплексе. Основными внешними токами, участвующими в регуляции активности нейронов, являются калиевые токи. Хотя точная роль калиевых токов все еще исследуется, похоже, что калиевые и натриевые токи утечки имеют решающее значение для ритмичности комплекса до Бётцингера. Преходящие калиевые токи А-типа чаще встречаются в нейронах, участвующих в процессе вдоха. Когда токи калия A-типа блокировались 4-AP в срезах пре-Бетцингеровского комплекса, это влияло на синхронизированные всплески в инспираторных нейронах, а также на связь с подъязычными двигательными пулами, которые помогают регулировать дыхание. Это говорит о том, что переходные калиевые токи A-типа необходимы для синхронизированных всплесков в инспираторных нейронах и для эффективного контроля дыхания. Другие калиевые каналы, такие как кальций-зависимые калиевые каналы с большой проводимостью и калиевые каналы, зависимые от хлорида натрия, по-видимому, прекращают потенциалы взрыва в нейронах. Более того, АТФ-зависимые калиевые каналы помогают нейронам обнаруживать изменения в уровне энергии или кислорода, чтобы изменить характер дыхания. Эти каналы активируются снижением АТФ, что предполагает, что они обеспечивают необходимую гиперполяризацию во время гипоксии .
Типы нейронов
В пре-BötC есть два типа нейронов: нейроны, не связанные с пейсмекером, и нейроны, которые задают ритм. Нейроны, не связанные с пейсмейкером, входят либо в тоническое, либо в состояние покоя, в то время как нейроны-пейсмекеры обладают спонтанным взрывным потенциалом. Нейроны-кардиостимуляторы можно подразделить на нейроны-кардиостимуляторы, чувствительные к кадмию (CS) и нечувствительные к кадмию (CI). Взрыв нейронов CS опосредуется I CAN , неспецифическим катионным током, тогда как CI зависит от постоянного натриевого тока (I NAP ). Подавление этих токов в подтипах кардиостимуляторов прекращает их способность спонтанно прорваться в синаптическую изоляцию. Хотя они вносят основной вклад во внутренний ток, эти два тока не единственные, которые являются посредниками в работе кардиостимуляторов. Они также вносят свой вклад в свойства нейронов, не являющихся космическими установками.
Взрывные свойства кардиостимулятора и непостоянного нейрона варьируются по спектру и имеют разную степень взрывных потенциалов. Нейромодуляторы , такие как NE , SP или 5-HT, и это лишь некоторые из них, могут вызывать взрывы, не связанные с космическим аппаратом. Хотя вклад нейронов непейсмейкера и пейсмекера является градиентом, они различаются по своему вкладу при переключении с эвпнейной активности на задыхающуюся. Активность Eupneic требует активации I CAN и I NaP- зависимых механизмов взрыва, нейронов водителя ритма, которые на токах I CAN избирательно гиперполяризуются во время состояний с низким содержанием оксигенатов, что означает, что система больше зависит от токов I NaP во время удушья. Генерация вздохов более чувствительна к изменениям I NaP , поэтому может в некоторой степени зависеть от вклада нейронов водителя ритма. Более того, сложная респираторная сеть зависит от различных типов механизмов взрыва.
Нейромодуляция
Сложная регуляция дыхательного ритма включает интеграцию множества сигнальных молекул и активацию множества разнообразных метаботропных и ионотропных рецепторов . К ним относятся норадреналин, серотонин, ацетилхолин , вещество P, АТФ , TRH , соматостатин , дофамин , эндорфины и аденозин , которые, в свою очередь, активируют рецепторы, связанные с g-белком, для получения разнообразных ответов, опосредованных пре-Бетцингерским комплексом.
Нейроны, не связанные с пейсмейкером и пейсмейкером, вовлеченные во вдох, стимулируются NE. Они обнаруживаются в пре-BötC и действуют через альфа-1 , альфа-2 и бета-норадренергические механизмы. NE вызывает I CAN- зависимые всплески в активных непейсмейкерах и деполяризует кардиостимуляторы CI, увеличивая частоту их взрывов. В кардиостимуляторах CS NE увеличивает только амплитуду деполяризующего потенциала возбуждения и количество потенциалов действия во время импульса, но не влияет на частоту импульсов в кардиостимуляторах CS, в отличие от кардиостимуляторов CI.
Серотонинергические нейроны также участвуют в дыхательных системах. Их действия разнообразны и зависят от уровня активности и вида животного. Серотонин играет решающую роль в изменении нейронов водителя ритма, участвующих в дыхании и нормальной дыхательной деятельности. Блокирование рецептора 5-HT2 устраняет всплески, происходящие в нейронах водителя ритма, и приводит к устранению удушья. Таким образом, блокирование этого рецептора проблематично, особенно при СВДС, поскольку одышка является важным механизмом, участвующим в аутореанимации. Отсутствие связывания серотонина с рецептором серотонина 2 приводит к неспособности к аутореанимации из-за отсутствия желания задыхаться.
Вещество P , пептидергический модулятор, также играет роль в нейромодуляции пре-BötC. Часто его выделяют вместе с другими нейротрансмиттерами. Вещество P активирует частоту вдоха на уровне сети и поведенческих систем. На клеточном уровне вещество P медленно участвует в деполяризации нейронов, не являющихся спейсмейкером, что приводит к увеличению скорости возбуждения потенциала действия. Нейропептида может также активировать CS кардиостимуляторы и менее драматично, CI кардиостимуляторов. Это приводит к увеличению амплитуды, частоты и продолжительности всплеска. Когда вещество P высвобождается серотонином, оно играет решающую роль в гипоксической реакции. Это происходит потому, что вещество P стабилизирует дыхательный ритм за счет деполяризации нейронов и активации нейронов Pacemaker.
Ацетилхолин играет важную модулирующую роль в дыхательной системе, изменяя никотиновые и мускариновые рецепторы. Подавление мускариновых рецепторов и активация никотиновых рецепторов из-за пренатального воздействия никотина были связаны с СВДС. Это связано с уменьшением возбуждающей синаптической передачи в ядре и повышенной возбудимостью мотонейронов, вызванной активацией никотина.
Многие другие нейромодуляторы играют роль в дыхании. Вышеупомянутое - это всего лишь три примера.
Гомеостатические изменения
Исследование респираторной реакции на острую перемежающуюся гипоксию (АИГ), повторяющиеся эпизоды гипоксии выявляет связь с различными нарушениями дыхания, такими как синдром Ретта и обструктивное апноэ во сне . AIH приводит к стойкому увеличению частоты дыхания и амплитуды интегрированных импульсов двигательных нейронов in vivo. Эти изменения, продолжающиеся 90 минут или дольше, называются долгосрочным содействием (LTF). AIH вызывает гомеостатические изменения во многих участках дыхательной системы; pre-BötC, вероятно, является местом для LTF, поскольку периодическая гипоксия вызывает увеличение постоянной частоты после продолжающейся гипоксии. Дыхательная система регулируется множеством форм долговременной синаптической пластичности. Роль синаптического торможения была широко распространена и критически важна для экспираторной сложной респираторной сети Ботцингера с помощью методов кросс-корреляции и антидромного картирования. Обнаруженные тормозные связи указывают на их способность соединять различные классы нейронов, их важность в регулировании интервала вдоха и их способность контролировать управляющий потенциал респираторных нейронов. Эти характеристики показывают взаимодействие между парафациальной респираторной группой и пре-Бетцингерским комплексом, что позволяет производить активный выдох за счет синаптического торможения в респираторной сети. Синаптическое торможение имеет решающее значение для того, чтобы комплекс пре-Бетцингера мог взаимодействовать с другими дыхательными центрами для генерации дыхательной активности.
Глицинергические и ГАМКергические ингибирующие нейроны составляют половину всех инспираторных нейронов. Воздействие этих тормозных нейротрансмиттеров на пре-Бетцингерский комплекс приводит к ритмическому характеру дыхания. Блокирование этого ингибирования глицином или ГАМК приводит к тому, что ее нейроны неспособны переключаться с активной фазы на фазу вдоха, что демонстрируется более короткой инспираторной активностью (как видно in vivo ). Однако отсутствие тормозных синапсов все же приводило к ритмической дыхательной активности in vitro и in situ . Это во многом связано с тем, что дыхательный ритм является результатом множества аспектов, при этом синаптическое торможение играет только одну роль.
В дополнение к ингибирующей синаптической регуляции дыхательного ритма в пре-Бётцингеровском комплексе существует также возбуждающий компонент, использующий в основном рецепторы AMPA . Генерация вдоха происходит из-за сигнального каскада, включающего временный приток Ca2 + в результате активации постсинаптического рецептора глутаматом. Помимо роли глутамата в активации синаптического привода вдоха, также понятно, что нейроны-пейсмекеры, обладающие автономными свойствами, зависящими от напряжения, также ответственны за генерацию дыхательного ритма. Доказательства этого наблюдаются при изоляции нейронов в пре-Бетцингеровском комплексе, что приводит к ритмическим всплескам из-за синаптически связанных микросетей.
Однако для генерации дыхательного ритма требуются другие возбуждающие компоненты, такие как глутамат, для того, чтобы вызывать широкий спектр поведенческих функций, включая эупнейную активность и активность дыхания. Комплекс пре-Бётцингера отвечает за генерацию широкого спектра компонентов, составляющих дыхательный ритм. Выполнение этих точных действий требует различных популяций нейронов, которые перекрываются, что позволяет генерировать различные респираторные действия. Активность Eupneic генерируется с помощью возбуждающего механизма через рецептор глутамата NMDA. У вздохов есть дифференциальная генерация, исходящая от нейронов водителя ритма. Комплекс пре-Бётцингера способен генерировать различные ритмические активности из-за сложной интеграции модуляторных, синаптических и внутренних свойств вовлеченных нейронов.
Кислородное зондирование
Помимо участия в генерации дыхательного ритма, пре-Бетцингерский комплекс также способен интегрировать сенсорную информацию об изменениях в биохимической среде, особенно о кислороде. Способность обнаруживать очаговую гипоксию вызывает возбуждающий ответ в двигательной мощности, ответственной за дыхание, что вызывает изменения в паттерне возбуждения нейронов в пре-Бетцингеровском комплексе. Среди этих изменений - переход полностью интегрированной сети, включающей сложные сети и автономные механизмы, в систему, зависящую от активности нейронов водителя ритма через активацию натриевого тока. Гипоксия приводит к затрудненному дыханию из-за повышенной зависимости от натриевого тока и перекрытия в сетях между генерацией дыхательного ритма и внутренней сенсибилизацией к кислороду.