Фосфолипаза D1 - Phospholipase D1
Фосфолипазы D1 (PLD1) представляет собой фермент , который у человека кодируется PLD1 гена , хотя аналоги встречаются у растений, грибов, прокариот, и даже вирусов.
История
Возможность PLD1 была впервые упомянута в 1947 году авторами Ханаханом и Чайкоффом из Беркли при описании морковного фермента, который мог «[расщеплять] холин от фосфолипидов ». PLD был впервые получен у млекопитающих в 1975 году Сайто и Канфер, которые отметили его активность у крыс. PLD был впервые клонирован из кДНК клетки HeLa в 1995 году, а PLD1 млекопитающих был впервые клонирован из крысы в 1997 году.
Функция
Фосфатидилхолин (PC) -специфические фосфолипазы D (PLD) EC 3.1.4.4 катализируют гидролиз PC с образованием фосфатидной кислоты (PA) и холина. Ряд агонистов, действующих через рецепторы, связанные с G-белком, и рецепторные тирозинкиназы, стимулируют этот гидролиз. PC-специфическая активность PLD участвует во многих клеточных путях, включая перенос через мембрану , передачу сигнала , коагуляцию тромбоцитов , митоз , апоптоз и образование липидных капель цитоплазмы.
Мембранная торговля
Было показано, что PLD1 связывается с плазматической мембраной , поздней эндосомой , ранней эндосомой и аппаратом Гольджи . Существуют доказательства того, что PA может способствовать отрицательному изгибу мембраны из-за того, что его головная группа меньше, чем у многих других липидов. Один эксперимент с нокаутом PLD1 показал значительное снижение количества событий экзоцитотического слияния, что указывает на сильную роль в экзоцитозе.
Передача сигнала
PLD1 может играть роль в некоторых клетках в эндоцитозе сигнальных рецепторов или экзоцитозе сигнальных молекул. Например, один эксперимент на В-клетках показал, что ограничение PLD1 приводит к значительному снижению эндоцитоза рецептора В-клеток. Другой эксперимент показал, что отключение PLD1 может препятствовать способности мышей секретировать катехоламины , молекулы, которые необходимы для везикулярной коммуникации по всему телу.
Состав
PLD1 млекопитающих имеет несколько доменов для активаторов, ингибиторов и катализа, которые он разделяет с PLD2. Домены как для активации, так и для ингибирования называются доменами гомологии фотона (PX) и гомологии плекстрина (PH). Каталитический домен состоит из двух областей HKD, названных так в честь трех аминокислот, которые играют ключевую роль в катализе. Эти домены законсервированы у многих организмов. Есть два варианта сплайсинга этого белка, PLD1a и PLD1b, но они, по-видимому, не локализуются по-разному.
Приложения
Болезнь Альцгеймера : PA, который частично продуцируется PLD1, по-видимому, участвует в перемещении β-амилоида, который может предшествовать амилоидогенезу.
Рак : некоторые опухоли крыс с доминирующим отрицательным PLD не образуют новых колоний или опухолей.
Тромбоз : мыши с нокаутом PLD, по-видимому, имеют меньшую окклюзию, что компенсирует тромбоз.
Диабет II типа : белок PED / PEA15 часто повышается у пациентов с диабетом II типа, что увеличивает активность PLD1 и, в свою очередь, снижает уровень инсулина.
Взаимодействия
Было показано, что фосфолипаза D1 взаимодействует с:
- Альфа-синуклеин ,
- Амфифизин ,
- BIN1 ,
- CDC42 ,
- PEA15 ,
- Протеинкиназа N1
- РАЛА и
- RHOA .
Ингибиторы
- Кальфостин-c , ингибитор
- VU-0359595: 1700-кратная селективность по сравнению с фосфолипазой D2 , IC 50 = 3,7 нМ.
Рекомендации
дальнейшее чтение
- Хаммонд С.М., Дженко Дж. М., Накашима С., Кадвалладер К., Гу К., Кук С. и др. (Февраль 1997 г.). «Характеристика двух попеременно сплайсированных форм фосфолипазы D1. Активация очищенных ферментов фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом, фактором ADP-рибозилирования и мономерными GTP-связывающими белками семейства Rho и протеинкиназой C-альфа» . Журнал биологической химии . 272 (6): 3860–8. DOI : 10.1074 / jbc.272.6.3860 . PMID 9013646 .
- Луо Дж. К., Лю Х, Хаммонд С. М., Колли В. К., Фейг Л. А., Фроман М. А. и др. (Июнь 1997 г.). «RalA напрямую взаимодействует с Arf-зависимой PIP2-зависимой фосфолипазой D1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 235 (3): 854–9. DOI : 10.1006 / bbrc.1997.6793 . PMID 9207251 .
- Колли У.С., Сунг Т.С., Ролл Р., Дженко Дж., Хаммонд С.М., Альтшуллер Й. и др. (Март 1997 г.). «Фосфолипаза D2, отдельная изоформа фосфолипазы D с новыми регуляторными свойствами, которая провоцирует реорганизацию цитоскелета» . Текущая биология . 7 (3): 191–201. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (97) 70090-3 . PMID 9395408 . S2CID 14008613 .
- Бэ CD, Мин Д.С., Флеминг И.Н., Экстон Дж. Х. (май 1998 г.). «Определение сайтов взаимодействия на малом G-белке RhoA для фосфолипазы D» . Журнал биологической химии . 273 (19): 11596–604. DOI : 10.1074 / jbc.273.19.11596 . PMID 9565577 .
- Лопес I, Арнольд Р.С., Ламбет Дж. Д. (май 1998 г.). «Клонирование и начальная характеристика человеческой фосфолипазы D2 (hPLD2). Фактор ADP-рибозилирования регулирует hPLD2» . Журнал биологической химии . 273 (21): 12846–52. DOI : 10.1074 / jbc.273.21.12846 . PMID 9582313 .
- Ким Дж. Х., Ли С. Д., Хан Дж. М., Ли Т. Г., Ким Й., Пак Дж. Б. и др. (Июль 1998 г.). «Активация фосфолипазы D1 прямым взаимодействием с фактором ADP-рибозилирования 1 и RalA» . Письма FEBS . 430 (3): 231–5. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (98) 00661-9 . PMID 9688545 . S2CID 36075513 .
- Steed PM, Clark KL, Boyar WC, Lasala DJ (октябрь 1998 г.). «Характеристика человеческого PLD2 и анализ вариантов сплайсинга изоформ PLD». Журнал FASEB . 12 (13): 1309–17. DOI : 10.1096 / fasebj.12.13.1309 . PMID 9761774 . S2CID 27394831 .
- Ким Дж. Х., Хан Дж. М., Ли С., Ким И, Ли Т. Г., Пак Дж. Б. и др. (Март 1999 г.). «Фосфолипаза D1 в кавеолах: регуляция протеинкиназой Calpha и кавеолином-1». Биохимия . 38 (12): 3763–9. DOI : 10.1021 / bi982478 + . PMID 10090765 .
- Ким И, Хан Дж. М., Пак Джей Би, Ли С. Д., О Й. С., Чанг С. и др. (Август 1999 г.). «Фосфорилирование и активация фосфолипазы D1 протеинкиназой C in vivo: определение множественных сайтов фосфорилирования». Биохимия . 38 (32): 10344–51. DOI : 10.1021 / bi990579h . PMID 10441128 .
- Уокер SJ, Wu WJ, Cerione RA, Brown HA (май 2000 г.). «Активация фосфолипазы D1 с помощью Cdc42 требует области вставки Rho» . Журнал биологической химии . 275 (21): 15665–8. DOI : 10.1074 / jbc.M000076200 . PMID 10747870 .
- Судзуки Дж., Ямадзаки Ю., Ли Дж., Казиро Ю., Коиде Х., Гуан Л. (июль 2000 г.). «Участие Ras и Ral в хемотаксической миграции скелетных миобластов» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (13): 4658–65. DOI : 10.1128 / MCB.20.13.4658-4665.2000 . PMC 85875 . PMID 10848592 .
- Zhang Y, Redina O, Altshuller YM, Yamazaki M, Ramos J, Chneiweiss H, et al. (Ноябрь 2000 г.). «Регулирование экспрессии фосфолипазы D1 и D2 с помощью PEA-15, нового белка, который с ними взаимодействует» . Журнал биологической химии . 275 (45): 35224–32. DOI : 10.1074 / jbc.M003329200 . PMID 10926929 .
- Дивеча Н., Рофс М., Холстед Дж. Р., Д'Андреа С., Фернандес-Борга М., Оомен Л. и др. (Октябрь 2000 г.). «Взаимодействие типа Ialpha PIPkinase с фосфолипазой D: роль локального образования фосфатидилинозитол 4, 5-бисфосфата в регуляции активности PLD2» . Журнал EMBO . 19 (20): 5440–9. DOI : 10.1093 / emboj / 19.20.5440 . PMC 314009 . PMID 11032811 .
- Оиси К., Такахаши М., Мукаи Х., Банно Й., Накашима С., Канахо Ю. и др. (Май 2001 г.). «PKN регулирует фосфолипазу D1 посредством прямого взаимодействия» . Журнал биологической химии . 276 (21): 18096–101. DOI : 10.1074 / jbc.M010646200 . PMID 11259428 .
- Цай С., Экстон Дж. Х. (май 2001 г.). «Определение сайтов взаимодействия фосфолипазы D1 с RhoA» . Биохимический журнал . 355 (Pt 3): 779–85. DOI : 10.1042 / bj3550779 . PMC 1221795 . PMID 11311142 .
- Ли С., Пак Джей Би, Ким Дж. Х., Ким Й, Ким Дж. Х., Шин К. Дж. И др. (Июль 2001 г.). «Актин напрямую взаимодействует с фосфолипазой D, подавляя ее активность» . Журнал биологической химии . 276 (30): 28252–60. DOI : 10.1074 / jbc.M008521200 . PMID 11373276 .
- Хьюз В.Е., Паркер П.Дж. (июнь 2001 г.). «Эндосомная локализация фосфолипазы D 1a и 1b определяется С-концом белков и не зависит от активности» . Биохимический журнал . 356 (Pt 3): 727–36. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3560727 . PMC 1221899 . PMID 11389680 .
- Мин Д.С., Ан Б.Х., Джо Й.Х. (июнь 2001 г.). «Дифференциальное фосфорилирование тирозина изоферментов фосфолипазы D перекисью водорода и эпидермальным фактором роста в клетках эпидермоидной карциномы A431». Молекулы и клетки . 11 (3): 369–78. PMID 11459228 .
