Рецепторная тирозинкиназа - Receptor tyrosine kinase

рецепторная протеин-тирозинкиназа
Идентификаторы
ЕС нет.	2.7.10.1
Базы данных
IntEnz	Просмотр IntEnz
BRENDA	BRENDA запись
ExPASy	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	Запись в KEGG
MetaCyc	метаболический путь
ПРИАМ	профиль
Структуры PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	Amigo / QuickGO
Поиск ЧВК статьи PubMed статьи NCBI белки

Идентификаторы
Условное обозначение	Pkinase_Tyr
Pfam	PF07714
OPM суперсемейство	186
Белок OPM	2k1k
Мембранома	3
Доступные белковые структуры: Pfam   структуры / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum краткое изложение структуры

Рецепторные тирозинкиназы ( RTK ) представляют собой высокоаффинные рецепторы клеточной поверхности для многих факторов роста полипептидов , цитокинов и гормонов . Из 90 уникальных генов тирозинкиназ, идентифицированных в геноме человека , 58 кодируют рецепторные тирозинкиназные белки. Было показано, что рецепторные тирозинкиназы не только являются ключевыми регуляторами нормальных клеточных процессов, но также играют важную роль в развитии и прогрессировании многих типов рака . Мутации в рецепторных тирозинкиназах приводят к активации серии сигнальных каскадов, которые оказывают многочисленные эффекты на экспрессию белка. Рецепторные тирозинкиназы являются частью более крупного семейства протеинтирозинкиназ , включающего белки рецепторных тирозинкиназ, которые содержат трансмембранный домен, а также нерецепторные тирозинкиназы, которые не обладают трансмембранными доменами.

История

Первыми RTK, которые были обнаружены в 1960-х годах, были EGF и NGF, но классификация рецепторных тирозинкиназ не была разработана до 1970-х годов.

Классы

Выявлено около 20 различных классов RTK.

Состав

Большинство RTK представляют собой рецепторы с одной субъединицей, но некоторые существуют в виде мультимерных комплексов , например, рецептор инсулина, который образует димеры с дисульфидной связью в присутствии гормона (инсулина); кроме того, связывание лиганда с внеклеточным доменом индуцирует образование димеров рецептора. Каждый мономер имеет один гидрофобный трансмембранный охватывающий домен, состоящий из 25-38 аминокислот , внеклеточную N-концевую область и внутриклеточную C-концевую область. Внеклеточная N-концевая область демонстрирует множество консервативных элементов, включая иммуноглобулин (Ig) -подобные или эпидермальный фактор роста (EGF) -подобные домены, повторы фибронектина типа III или богатые цистеином области, которые характерны для каждого подсемейства RTK; эти домены содержат в первую очередь лиганд-связывающий сайт, который связывает внеклеточные лиганды , например, конкретный фактор роста или гормон . Внутриклеточная С-концевая область демонстрирует самый высокий уровень консервативности и включает каталитические домены, ответственные за киназную активность этих рецепторов, которая катализирует аутофосфорилирование рецептора и фосфорилирование тирозина субстратов RTK.

Киназная активность

В биохимии , А - киназа представляет собой тип фермента , который передает фосфатные группы (см ниже) с высокой энергией молекул - доноров, такими как АТФ (см ниже) до конкретных молекул - мишеней ( субстраты ); этот процесс называется фосфорилированием . Напротив, фермент, удаляющий фосфатные группы из мишеней, известен как фосфатаза . Ферменты киназы, которые специфически фосфорилируют тирозиновые аминокислоты, называются тирозинкиназами .

• 

  Фосфат
• 

  АТФ
• 

  Тирозин
• 

  Фосфотирозин

Когда фактор роста связывается с внеклеточным доменом RTK, его димеризация запускается другими соседними RTK. Димеризация приводит к быстрой активации цитоплазматических киназных доменов белка, причем первым субстратом для этих доменов является сам рецептор. Активированный рецептор в результате затем становится аутофосфорилированным по множеству специфических внутриклеточных остатков тирозина .

Передача сигнала

Посредством различных способов связывание внеклеточного лиганда обычно вызывает или стабилизирует димеризацию рецептора. Это позволяет тирозину в цитоплазматической части каждого мономера рецептора быть транс- фосфорилированным его рецептором-партнером, распространяя сигнал через плазматическую мембрану. Фосфорилирование специфических остатков тирозина в активированном рецепторе создает сайты связывания для белков, содержащих домен Src гомологии 2 (SH2) и фосфотирозинсвязывающий домен (PTB). Конкретные белки, содержащие эти домены, включают Src и фосфолипазу C γ. Фосфорилирование и активация этих двух белков при связывании с рецептором приводит к инициации путей передачи сигнала. Другие белки, которые взаимодействуют с активированным рецептором, действуют как адаптерные белки и не обладают собственной ферментативной активностью. Эти адаптерные белки связывают активацию RTK с нижестоящими путями передачи сигнала, такими как сигнальный каскад киназы MAP . Пример пути передачи жизненно важного сигнала включает рецептор тирозинкиназы c-met, который необходим для выживания и пролиферации мигрирующих миобластов во время миогенеза . Недостаток c-met нарушает вторичный миогенез и - как в LBX1 - предотвращает формирование мускулатуры конечностей. Это местное действие FGF (факторов роста фибробластов) с их рецепторами RTK классифицируется как паракринная передача сигналов . Поскольку рецепторы RTK фосфорилируют несколько остатков тирозина , они могут активировать несколько путей передачи сигнала.

Семьи

Семейство рецепторов эпидермального фактора роста

Семейство белков ErbB или семейство рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой семейство четырех структурно связанных рецепторных тирозинкиназ. Недостаточная передача сигналов ErbB у людей связана с развитием нейродегенеративных заболеваний , таких как рассеянный склероз и болезнь Альцгеймера . У мышей потеря передачи сигналов любым членом семейства ErbB приводит к гибели эмбрионов с дефектами органов, включая легкие , кожу , сердце и мозг . Избыточная передача сигналов ErbB связана с развитием большого разнообразия типов солидных опухолей . ErbB-1 и ErbB-2 обнаруживаются во многих раковых опухолях человека, и их избыточная передача сигналов может быть критическим фактором в развитии и злокачественности этих опухолей .

Семейство рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR)

Факторы роста фибробластов составляют самое большое семейство лигандов факторов роста, состоящее из 23 членов. Естественный альтернативный сплайсинг четырех генов рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) приводит к продукции более 48 различных изоформ FGFR. Эти изоформы различаются по своим свойствам связывания лиганда и киназным доменам; однако все они имеют общую внеклеточную область, состоящую из трех иммуноглобулиновых (Ig) -подобных доменов (D1-D3), и, таким образом, принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов . Взаимодействия с FGFs происходят через домены FGFR D2 и D3. Каждый рецептор может быть активирован несколькими FGF. Во многих случаях сами FGF также могут активировать более одного рецептора. Однако это не относится к FGF-7, который может активировать только FGFR2b. Также был идентифицирован ген пятого белка FGFR, FGFR5. В отличие от FGFR 1-4, он лишен цитоплазматического тирозинкиназного домена, а одна изоформа, FGFR5γ, содержит только внеклеточные домены D1 и D2.

Семейство рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является одним из основных индукторов пролиферации эндотелиальных клеток и проницаемости кровеносных сосудов . Два RTK связываются с VEGF на поверхности клетки, VEGFR-1 ( Flt-1 ) и VEGFR-2 ( KDR / Flk-1 ).

Рецепторы VEGF имеют внеклеточную часть, состоящую из семи Ig- подобных доменов, поэтому, как и FGFR, принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов. Они также обладают одной трансмембранной охватывающей областью и внутриклеточной частью, содержащей расщепленный тирозинкиназный домен. VEGF-A связывается с VEGFR-1 ( Flt-1 ) и VEGFR-2 ( KDR / Flk-1 ). VEGFR-2, по-видимому, опосредует почти все известные клеточные ответы на VEGF. Функция VEGFR-1 менее четко определена, хотя считается, что он модулирует передачу сигналов VEGFR-2. Другая функция VEGFR-1 может заключаться в том, чтобы действовать как фиктивный / ложный рецептор, изолируя VEGF от связывания VEGFR-2 (это, по-видимому, особенно важно во время васкулогенеза у эмбриона). Обнаружен третий рецептор (VEGFR-3); однако VEGF-A не является лигандом для этого рецептора. VEGFR-3 опосредует лимфангиогенез в ответ на VEGF-C и VEGF-D.

Семейство рецепторов RET

Естественный альтернативный сплайсинг из RET гена приводит к образованию 3 -х различных изоформ этого белка RET. RET51, RET43 и RET9 содержат 51, 43 и 9 аминокислот в их C-концевом хвосте, соответственно. Биологические роли изоформ RET51 и RET9 наиболее хорошо изучены in vivo , поскольку это наиболее распространенные изоформы, в которых встречается RET.

RET является рецептором для членов семейства внеклеточных сигнальных молекул или лигандов (GFL), происходящих из нейротрофического фактора линии глиальных клеток (GDNF ).

Для того , чтобы активировать RET, первые GFLs должны образовывать комплекс с glycosylphosphatidylinositol (ГПИ) -anchored ко-рецептор . Сами корецепторы классифицируются как члены семейства белков рецептора GDNF-α (GFRα). Различные члены семейства GFRα (GFRα1-GFRα4) проявляют специфическую связывающую активность в отношении определенных GFL. При образовании комплекса GFL-GFRα, комплекс затем объединяет две молекулы RET, вызывая транс-аутофосфорилирование специфических тирозиновых остатков в пределах тирозинкиназы домена каждой молекулы RET. Затем фосфорилирование этих тирозинов запускает процессы внутриклеточной передачи сигнала .

Семейство рецепторов Eph

Рецепторы эфрина и Eph - самое большое подсемейство RTK.

Семейство рецепторов дискоидинового домена (DDR)

DDR являются уникальными RTK в том смысле, что они связываются с коллагенами, а не с растворимыми факторами роста.

Регулирование

Путь рецепторной тирозинкиназы (RTK) тщательно регулируется множеством петель положительной и отрицательной обратной связи. Поскольку RTK координируют широкий спектр клеточных функций, таких как пролиферация и дифференцировка клеток, их необходимо регулировать, чтобы предотвратить серьезные нарушения клеточного функционирования, такие как рак и фиброз.

Белковые тирозинфосфатазы

Белковая тирозинфосфатаза (PTP) - это группа ферментов, которые обладают каталитическим доменом с фосфотирозин-специфической фосфогидролазной активностью. PTP способны изменять активность рецепторных тирозинкиназ как в положительную, так и в отрицательную сторону. PTP могут дефосфорилировать активированные фосфорилированные остатки тирозина на RTK, что фактически приводит к прекращению сигнала. Исследования с участием PTP1B, широко известного PTP, участвующего в регуляции клеточного цикла и передачи сигналов рецептора цитокинов, показали, что он дефосфорилирует рецептор эпидермального фактора роста и рецептор инсулина. С другой стороны, некоторые PTP представляют собой рецепторы клеточной поверхности, которые играют положительную роль в пролиферации клеточных сигналов. Cd45, гликопротеин клеточной поверхности, играет критическую роль в стимулируемом антигеном дефосфорилировании специфических фосфотирозинов, которые ингибируют путь Src.

Герстатин

Герстатин является аутоингибитором семейства ErbB, который связывается с RTK и блокирует димеризацию рецептора и фосфорилирование тирозина. Клетки СНО, трансфицированные герстатином, приводили к снижению олигомеризации рецептора, клональному росту и фосфорилированию рецептора тирозина в ответ на EGF.

Рецепторный эндоцитоз

Активированные RTK могут подвергаться эндоцитозу, что приводит к подавлению регуляции рецептора и, в конечном итоге, к сигнальному каскаду. Молекулярный механизм включает поглощение RTK эндоцитозом, опосредованным клатрином, что приводит к внутриклеточной деградации.

Медикаментозная терапия

RTK стали привлекательной мишенью для лекарственной терапии из-за их причастности к множеству клеточных аномалий, таких как рак, дегенеративные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило несколько противораковых препаратов, вызываемых активированными RTK. Лекарства были разработаны для нацеливания на внеклеточный домен или каталитический домен, таким образом ингибируя связывание лиганда и олигомеризацию рецептора. Герцептин, моноклональное антитело, способное связываться с внеклеточным доменом RTK, использовалось для лечения сверхэкспрессии HER2 при раке груди.

Низкомолекулярные ингибиторы и моноклональные антитела (одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) против RTK для лечения рака

Маленькая молекула	Цель	Болезнь	Год утверждения
Иматиниб (Гливек)	PDGFR, KIT, Abl, Arg	CML, GIST	2001 г.
Гефитиниб (Иресса)	EGFR	Рак пищевода, глиома	2003 г.
Эрлотиниб (Тарцева)	EGFR	Рак пищевода, глиома	2004 г.
Сорафениб (Нексавар)	Raf, VEGFR, PDGFR, Flt3, KIT	Почечно-клеточный рак	2005 г.
Сунитиниб (Сутент)	КОМПЛЕКТ, VEGFR, PDGFR, Flt3	Почечно-клеточная карцинома, GIST, эндокринный рак поджелудочной железы	2006 г.
Дазатиниб (Спрайсел)	Abl, Arg, KIT, PDGFR, Src	Иматиниб-устойчивый ХМЛ	2007 г.
Нилотиниб (Тасигна)	Abl, Arg, KIT, PDGFR	Иматиниб-устойчивый ХМЛ	2007 г.
Лапатиниб (Тыкерб)	EGFR, ErbB2	Карцинома молочной железы	2007 г.
Трастузумаб (Герцептин)	ErbB2	Карцинома молочной железы	1998 г.
Цетуксимаб (Эрбитукс)	EGFR	Колоректальный рак, рак головы и шеи	2004 г.
Бевацизумаб (Авастин)	VEGF	Рак легких, колоректальный рак	2004 г.
Панитумумаб (Вектибикс)	EGFR	Колоректальный рак	2006 г.

+ Таблица адаптирована из «Передача сигналов клетками рецептор-тирозинкиназами», Lemmon and Schlessinger, 2010. Cell , 141 , p. 1117–1134.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

• Тирозин + киназа + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
• EC 2.7.10.1