Нирапариб - Niraparib

Нирапариб
Niraparib.svg
Клинические данные
Произношение / П ɪ г æ р ə г ɪ б /
nih- РАП -uh-ребро
Торговые наименования Zejula
Другие имена МК-4827
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a617007
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		 Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 73%
Связывание с белками 83%
Метаболизм Карбоксилэстеразы
Метаболиты M1 ( карбоновая кислота )
Ликвидация Период полураспада 36 часов
Экскреция 48% мочи, 29% фекалий
Идентификаторы
  • 2- [4 - [(3 S ) -3-пиперидил] фенил] индазол-7-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.210.548 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 19 H 20 N 4 O
Молярная масса 320,396  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Растворимость в воде 0,7–1,1
  • c1cc2cn (nc2c (c1) C (= O) N) c3ccc (cc3) [C @@ H] 4CCCNC4
  • InChI = 1S / C19H20N4O / c20-19 (24) 17-5-1-3-15-12-23 (22-18 (15) 17) 16-8-6-13 (7-9-16) 14- 4-2-10-21-11-14 / ч1,3,5-9,12,14,21H, 2,4,10-11H2, (H2,20,24) / t14- / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N проверитьY

Нирапариб , продаваемый под торговой маркой Zejula , представляет собой противораковое лекарство, используемое для лечения эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного рака брюшины. Принимается внутрь .

Наиболее частые побочные эффекты включают тошноту (плохое самочувствие), тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов), усталость и слабость, анемию (низкий уровень эритроцитов), запор , рвоту , боль в животе, нейтропению (низкий уровень нейтрофилов, тип лейкоцитов), бессонница ( нарушение сна), головная боль, отсутствие аппетита, диарея , одышка (затрудненное дыхание), гипертония (высокое кровяное давление), боль в спине, головокружение, кашель, боль в суставах, приливы и снижение белые кровяные клетки.

Нирапариб был одобрен для медицинского применения в США и Европейском союзе в 2017 году.

Медицинское использование

Нирапариб показан для поддерживающего лечения взрослых с рецидивирующим эпителиальным раком яичников , маточной трубы или первичным раком брюшины, которые находятся в полном или частичном ответе на химиотерапию на основе платины .

В октябре 2019 года показания к применению нирапариба были расширены, чтобы включить людей с распространенным раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины, получавших три или более предыдущих схем химиотерапии, и чей рак связан с положительным статусом на основе гомологичной рекомбинации (HRD). HRD определяется либо вредоносной, либо предполагаемой вредной мутацией BRCA, либо геномной нестабильностью у пациентов с прогрессированием заболевания более шести месяцев после ответа на последнюю химиотерапию на основе платины.

В апреле 2020 года показания для нирапариба были расширены и теперь включают поддерживающее лечение взрослых с запущенным эпителиальным раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины, которые находятся в полном или частичном ответе на химиотерапию на основе платины первой линии.

В Европейском союзе нирапариб показан: в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых с развитым эпителиальным (стадия III и IV по FIGO) высокой степенью злокачественности яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины, у которых наблюдается ответ (полный или частичный) после завершения лечения. химиотерапия на основе платины первой линии; и в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых с чувствительным к платине рецидивом тяжелого серозного эпителия яичника, маточной трубы или первичным раком брюшины, которые находятся в ответе (полном или частичном) на химиотерапию на основе платины.

Противопоказания.

В информации о назначении противопоказаний нет.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами в исследованиях были низкое количество клеток крови, а именно тромбоцитопения (у 61% пациентов, тяжелая у 29%), анемия (у 50%, тяжелая у 25%) и нейтропения (у 30%, тяжелая у 20%). ). Другие побочные эффекты, в основном от легких до умеренных, включали тошноту , усталость и запор . В исследовании, продолжавшемся более 250 дней (в среднем ), 15% пациентов были вынуждены навсегда прекратить прием нирапариба из-за побочных эффектов.

Взаимодействия

Исследования клинического взаимодействия не проводились. Потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами невелик, поскольку нирапариб и его основной метаболит M1 не взаимодействуют в значительной степени с какими-либо важными ферментами печени цитохрома P450 in vitro . Нирапариб, но не M1, транспортируется с помощью P-гликопротеина и BCRP , но существенно не ингибирует их. Ни нирапариб, ни M1 существенно не взаимодействуют с какими-либо другими важными белками-переносчиками.

Фармакология

Механизм действия

Дополнительная информация: ингибитор PARP § Механизм действия

Нирапариб является ингибитором ферментов PARP1 и PARP2 .

Фармакокинетика.

Неактивный основной метаболит M1 представляет собой производное карбоновой кислоты нирапариба.

73% принятого внутрь нирапариба всасывается в кишечнике и достигает максимальной концентрации в плазме крови примерно через три часа, независимо от приема пищи. В кровотоке 83% вещества связывается с белками плазмы . Он инактивируется карбоксилэстеразами до основного метаболита M1, производного карбоновой кислоты , который впоследствии глюкуронидируется .

Средний период полувыведения составляет 36 часов. 47,5% вещества обнаруживается в моче и 38,8% в кале. Неметаболизированный нирапариб составляет 11% в моче и 19% в кале.

Химия

Препарат используется в форме моногидрата тозилата нирапариба , который представляет собой негигроскопичные кристаллы от белого до желтовато -белого цвета.

Исследования

Исследование 2012 года на клеточной линии показало, что ингибиторы PARP проявляют цитотоксические эффекты, основанные не только на их ферментативном ингибировании PARP, но и на их захвате PARP на поврежденной ДНК, и сила этой улавливающей активности была упорядочена: нирапариб >> олапариб >> велипариб .

История

Niraparib получил быстрое обозначение следа в США пищевых продуктов и медикаментов (FDA), и Tesaro представила новое применение препарата в 2016 году был утвержден 27 марта 2017 года в США, а также одобрен в Европейском Союзе 16 ноября 2017 года.

В исследовании с участием 553 пациентов выживаемость без прогрессирования (ВБП) для пациентов с вредной или предполагаемой вредной мутацией BRCA в зародышевой линии составила 21,0 месяца при терапии нирапарибом по сравнению с 5,5 месяцами в группе плацебо . Пациенты без такой мутации имели ВБП 9,3 месяца в группе нирапариба по сравнению с 3,9 месяца в группе плацебо.

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) удовлетворил заявки на niraparib кратчайшем пути , приоритетного рассмотрения , прорыв терапии и бесхозных наркотиков обозначения.

использованная литература

внешние ссылки