Нинтеданиб - Nintedanib
 Нинтеданиб
| |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Варгатеф, Офев |
| Другие названия | BIBF 1120 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a615009 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Устно |
| Код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 4,7% |
| Связывание с белками | 97,8% |
| Метаболизм | Эстеразы , глюкуронизация |
| Ликвидация Период полураспада | 10–15 часов |
| Экскреция | 93% с фекалиями |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Лиганд PDB | |
| ECHA InfoCard |
100.237.441 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 31 H 33 N 5 O 4 |
| Молярная масса | 539,636 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверить)
| |
Нинтеданиб , продаваемый под торговыми марками Ofev и Vargatef , представляет собой пероральный препарат, используемый для лечения идиопатического фиброза легких, а также вместе с другими лекарствами для некоторых типов немелкоклеточного рака легких .
В марте 2020 года он был одобрен для использования в США для лечения хронических фиброзных (рубцовых) интерстициальных заболеваний легких (ILD) с прогрессирующим фенотипом (признаком). Это первое лечение этой группы фиброзных заболеваний легких, которые со временем ухудшаются, и одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA).
Общие побочные эффекты включают боль в животе, рвоту и диарею. Это представляет собой небольшую молекулу тирозинкиназы ингибитора , ориентации сосудистого эндотелиального фактора роста рецептора , фибробластов рецептор фактора роста и тромбоцитарный рецептор фактора роста .
Ofev был разработан Boehringer Ingelheim . Он получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для использования при идиопатическом фиброзе легких в 2014 году - это один из двух препаратов, доступных для лечения IPF, и с тех пор многочисленные исследования продемонстрировали его эффективность в замедлении прогрессирующего терминального заболевания легких.
Медицинское использование
Идиопатический фиброз легких
Нинтеданиб используется для лечения идиопатического фиброза легких . Было показано, что он замедляет снижение форсированной жизненной емкости легких , а также улучшает качество жизни людей . Нинтеданиб не улучшает выживаемость у людей с ИЛФ. Он препятствует таким процессам, как пролиферация фибробластов, дифференцировка и формирование внеклеточного матрикса. Национальный институт здоровья и ухода за Превосходство (NICE) рекомендует nintedanib в случаях ОПЗ , где FVC 50-80% предсказанного. NICE рекомендует прекратить терапию, если ФЖЕЛ человека уменьшается на 10% или более за 12-месячный период, что указывает на прогрессирование заболевания, несмотря на лечение.
Рак легких
Он также используется в комбинации с доцетакселом в качестве лечения второй линии для взрослых пациентов с местнораспространенным, метастатическим или местно-рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого по гистологии аденокарциномы . Неясно, как эта комбинация сравнивается с другими препаратами второго ряда, поскольку по состоянию на 2014 г. сравнения не проводились.
Противопоказания.
Нинтеданиб противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к нинтеданибу, арахису или сою. Нинтеданиб не тестировался у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени. Учитывая, что препарат метаболизируется в печени, он может быть небезопасен для таких пациентов. Нинтеданиб можно применять в гериатрической популяции без изменения дозы. Он не изучался в педиатрической популяции и, следовательно, не может назначаться пациентам моложе 18 лет. Также противопоказан при беременности.
Побочные эффекты
Общие побочные эффекты, отмеченные при приеме нинтеданиба, включают анорексию , тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, перфорацию желудочно-кишечного тракта , потерю веса, артериальную тромбоэмболию (включая инфаркт миокарда ), кровотечение, гипотиреоз , повышение ферментов печени и головную боль . Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшаются при одновременном применении нинтеданиба с пищей.
Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме нинтеданиба, усиливались при более высокой дозе. По этой причине в последующих испытаниях использовалась столь же клинически эффективная более низкая доза.
Фармакология
Механизм действия
Нинтеданиб конкурентно ингибирует как нерецепторные тирозинкиназы (nRTK), так и рецепторные тирозинкиназы (RTK). NRTK-мишени нинтеданиба включают Lck , Lyn и Src . RTK-мишени нинтеданиба включают рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) α и β; рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2 и 3; рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) 1, 2 и 3; и FLT3 . Его использование в IPF основано на его ингибировании PDGFR, FGFR и VEGFR, которые увеличивают пролиферацию, миграцию и трансформацию фибробластов.
Фармакокинетика.
Лишь небольшой процент перорально принятого нинтеданиба всасывается в кишечнике, частично из-за транспортных белков (таких как P-гликопротеин), перемещающих вещество обратно в просвет. В сочетании с высоким эффектом первого прохождения это приводит к пероральной биодоступности около 4,7% для таблетки 100 мг. Пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 2-4 часа после приема внутрь в виде мягкой желатиновой капсулы.
Нинтеданиб в основном инактивируется эстеразами, которые расщепляют метиловый эфир, в результате образуется форма свободной карбоновой кислоты , которая затем глюкуронидируется уридиндифосфат- глюкуронозилтрансферазами и выводится в основном с желчью и фекалиями . Соответствующий метаболизм, опосредованный цитохромом P450 , не наблюдался.
Взаимодействия
Нинтеданиб является субстратом переносчика Р-гликопротеина, который перемещает абсорбированное вещество обратно в просвет кишечника . Известно, что ингибитор Р-гликопротеина кетоконазол повышает уровень нинтеданиба в плазме крови в 1,8 раза; Ожидается, что другие ингибиторы, такие как эритромицин или циклоспорин , будут иметь аналогичный эффект. С другой стороны, индуктор Р-гликопротеина рифампицин снижает уровень нинтеданиба в плазме вдвое; другие индукторы, такие как карбамазепин , фенитоин или зверобой, вероятно, также снижают уровни в плазме.
Химия
Препарат применяется в виде его соли с этансульфоновой кислотой . Эта соль, эсилат нинтеданиба, представляет собой желтое кристаллическое твердое вещество, которое плавится при температуре от 244 ° C (471 ° F) до 251 ° C (484 ° F). Он имеет плохую растворимость в воде и несколько лучшую растворимость в диметилсульфоксиде при 25 г / л.
История
Идиопатический фиброз легких
Нинтеданиб был одобрен для лечения идиопатического фиброза легких 15 октября 2014 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и получил положительное заключение Европейского агентства по лекарственным средствам 20 ноября 2014 г., а в январе 2015 г. был одобрен Европейским союзом. также одобрен в Канаде, Японии, Швейцарии и других странах.
В двух повторных рандомизированных клинических испытаниях оценивалась эффективность и безопасность нинтеданиба для лечения идиопатического фиброза легких. Первичной конечной точкой исследования было влияние на функцию легких, измеренное по форсированной жизненной емкости легких. В общей сложности 1066 пациентов лечились либо 150 мг нинтеданиба, либо плацебо и обследовались через 52 недели. В конце периода наблюдения нинтеданиб уменьшал снижение форсированной жизненной емкости легких. В исследовании диарея была наиболее частым нежелательным явлением и была выше в группе нинтеданиба по сравнению с группой плацебо.
FDA присвоило нинтеданибу статус орфанного препарата в США для лечения идиопатического фиброза легких с июня 2011 года до 15 октября 2021 года.
Рак легких
Нинтеданиб был одобрен для комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого в Европейском Союзе в 2014 году и одобрен для этого показания в других частях мира.
FDA присвоило нинтеданибу статус орфанного препарата в США для лечения системного склероза (включая связанное с ним интерстициальное заболевание легких) с июля 2016 года до 6 сентября 2019 года.
Другие интерстициальные заболевания легких
Перед тем, как 6 сентября 2019 года препарат был одобрен в США, препарат получил статус приоритетного пересмотра FDA, чтобы замедлить скорость снижения легочной функции у пациентов с интерстициальным заболеванием легких, связанным с системным склерозом (SSc-ILD). Это первое одобренное FDA лекарство от этого редкого заболевания легких. Эффективность нинтеданиба для лечения СС-ВЗЛ изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 576 пациентов в возрасте от 20 до 79 лет с этим заболеванием. Субъекты получали лечение в течение 52 недель, некоторые - до 100 недель. Первичный тест на эффективность измерял форсированную жизненную емкость легких, или FVC, которая является мерой функции легких, определяемой как количество воздуха, которое может быть принудительно выдохнуто из легких после максимально возможного глубокого вдоха. У тех, кто принимал нинтеданиб, снижение функции легких было меньше, чем у тех, кто принимал плацебо. Общий профиль безопасности, наблюдаемый в группе лечения нинтеданибом, соответствовал известному профилю безопасности терапии. Наиболее частым серьезным нежелательным явлением, зарегистрированным у субъектов, получавших нинтеданиб, была пневмония (2,8% нинтеданиба против 0,3% плацебо). О побочных реакциях, ведущих к необратимому снижению дозы, сообщалось у 34% субъектов, получавших нинтеданиб, по сравнению с 4% субъектов, получавших плацебо. Диарея была наиболее частой побочной реакцией, которая привела к необратимому снижению дозы у пациентов, получавших нинтеданиб.
Безопасность и эффективность нинтеданиба для лечения хронических фиброзных интерстициальных заболеваний легких с прогрессирующим фенотипом у взрослых оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 663 взрослых. Средний возраст испытуемых составлял 66 лет, причем мужчин было больше (54%), чем женщин. Первичным тестом на эффективность была форсированная жизненная емкость легких, которая является мерой функции легких. Он определяется как количество воздуха, которое можно принудительно выдохнуть из легких после максимально глубокого вдоха. В течение 52-недельного периода испытуемые получали либо 150 миллиграммов нинтеданиба два раза в день, либо плацебо. Через 52 недели у людей, получавших нинтеданиб, снижение функции легких было меньше, чем у тех, кто принимал плацебо.
США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставил nintedanib назначение приоритетного рассмотрения и прорывной назначение терапии. FDA предоставило разрешение на использование Офев компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Брендинг
Берингер использует торговую марку Ofev для маркетинга нинтеданиба от идиопатического фиброза легких и Vargatef для маркетинга лекарства от рака легких.
Исследовать
Нинтеданиб проходит несколько этапов I – III клинических испытаний на рак. Ингибиторы ангиогенеза, такие как нинтеданиб, могут быть эффективны в ряде типов солидных опухолей, включая рак легких, яичников, метастатический рак кишечника, печени и мозга.
Текущие испытания II фазы изучают влияние нинтеданиба на пациентов с раком мочевого пузыря, метастатическим раком кишечника, раком печени и мультиформной глиобластомой головного мозга .
В исследованиях фазы III изучается использование нинтеданиба в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в качестве терапии первой линии для пациентов с раком яичников .
Рекомендации
Внешние ссылки
- «Нинтеданиб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Нинтеданиба эсилат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.