Маркер деградации - Marker degradation
Деградации Маркер представляет собой трехступенчатый путь синтеза в стероидной химии , разработанный американской химик Рассел Маркер Earl в 1938-40. Он используется для производства кортизона и половых гормонов млекопитающих ( прогестерон , эстрадиол и т. Д.) Из растительных стероидов и сделал Мексику мировым центром производства стероидов сразу после Второй мировой войны . Открытие маркера деградации позволило впервые вырабатывать значительные количества стероидных гормонов и сыграло фундаментальную роль в разработке противозачаточных таблеток и кортикостероидных противовоспалительных препаратов. В 1999 году Американское химическое общество и Sociedad Química de México назвали этот маршрут Международной исторической химической достопримечательностью.
Первое крупномасштабное применение этого метода произошло в 1943 году, когда Рассел Эрл Маркер собрал 10 тонн клубней ямса для синтеза 3 килограммов (6,6 фунта) прогестерона , который был самым большим единичным количеством прогестерона, произведенным к тому времени. . На момент синтеза эта единственная партия имела стоимость 240 000 долларов США (примерно 3 миллиона долларов США в 2009 году).
Открытие маркера деградации привело к развитию тонкой химической промышленности в Мексике, которая, начиная с нуля и менее чем за десять лет, поставляла более половины половых гормонов человека, продаваемых в Соединенных Штатах. Быстро развивающаяся промышленность вызвала огромный рост химического образования в Мексике.
Ранняя разработка
Исследования Маркера в Государственном колледже Пенсильвании (ныне Государственный университет Пенсильвании ) были направлены на поиск путей синтеза стероидных гормонов из «относительно недорогих исходных материалов». Работая над серией растительных стероидов, называемых сапогенинами , он понял, что структура боковой цепи одного из соединений, сарсасапогенина , была неправильно описана в литературе: вместо того, чтобы иметь нереактивную боковую цепь «двойного тетрагидрофурана », она на самом деле было намного более реакционноспособны « кетон спиро ацеталь » боковую цепь. Хотя кетон-спироацеталь не реагировал в основных или нейтральных условиях, он мог разлагаться в кислых условиях: действительно, Маркер описал его как «необычно реактивный». Показывая истинную природу боковой цепи сарсасапогенина, Маркер открыл первый из этапов того, что стало известно как деградация маркера.
Сарсасапогенин был слишком дорогим, чтобы быть коммерческим предшественником других стероидов, поэтому Маркер приступил к поиску более богатых источников сапогенинов, более близких к прогестерону. Он идентифицировал одного кандидата в Trillium erectum («корень Бета» или «Wake-robin»), сапогенин под названием диосгенин, который ранее был обнаружен в японском ямсе ( Dioscorea tokoro ). Маркер показал, что и сарсасапогенин, и диосгенин могут превращаться как в прогестерон, так и в другие стероидные гормоны. Количество диосгенина, которое можно было извлечь из T. erectum, все еще было неудовлетворительным, поэтому Маркер искал более богатые источники. В конце концов он наткнулся на другой вид диоскореи , мексиканский батат, известный как cabeza de negro , клубни которого, как сообщалось, вырастали до 100 кг (220 фунтов) в весе.
Маршрут от диосгенина
Как и в большинстве случаев химии стероидов, деградация маркера в значительной степени зависит от кинетического контроля для разрушения боковой цепи сапогенина, при этом аналогичные функциональные группы в стероидном ядре (относительно) остаются неизменными.
Первым шагом является реакция, которая привела Маркер к открытию, что сапогенины имеют структуру кетон-спироацеталя в их боковой цепи. Ацетали инертны в основных условиях, но могут гидролизоваться в кислых условиях. В маркере используется уксусный ангидрид, чтобы заблокировать гидроксильную группу, образованную при открытии шестичленного пиранового кольца.
Пятичленное фурановое кольцо затем окислительно раскрывается хромовой кислотой . Это формирует ацетильную боковую цепь прогестерона и этерифицированную гидроксильную группу на стероидном ядре.
Затем сложный эфир гидролизуют в сильно щелочных условиях. Использование этанольного гидроксида натрия приводит к удалению воды с образованием двойной связи.
Полученный 16-дегидропрегненолон (3-гидроксипрегна-5,16-диен-20-он) можно превратить в прогестерон в два этапа. Во-первых, гидрируется двойная связь в кольце D с последующим окислением Оппенауэра гидроксильной группы и одновременной миграцией оставшегося олефина из кольца B в кольцо A, так что он находится в сопряжении с карбонильной группой кетона в положении 3.
Он также может быть преобразован в тестостерон , эстрон и эстрадиол .
Мексиканская стероидная промышленность
Ранние разработки Маркер проводились при поддержке Parke-Davis , ведущей американской фармацевтической компании, ныне входящей в состав Pfizer . Тем не менее, Маркер понял, что коммерчески целесообразнее производить стероиды в Мексике, рядом с сырьем ( предпочтительным видом станет мексиканская Dioscorea sp .; D. composita ), чем отправлять клубни обратно в Соединенные Штаты. Парк-Дэвис не верил, что создание завода по производству тонких химикатов в Мексике возможно с научной точки зрения, и сотрудничество прекратилось. Вместо этого Маркер решил сам искать мексиканских партнеров и 1 декабря 1943 года оставил свой академический пост. Одним из следствий этого раскола стало то, что деградация Маркера так и не была запатентована .
Маркер основал мексиканскую компанию Syntex в начале 1944 года вместе с двумя мексиканскими инвесторами, Эмериком Сомло и Федерико Леманном. Сообщается, что Маркер частично заплатил за свою 40% -ную долю в Syntex прогестероном, который тогда оценивался примерно в 80 долларов за грамм. В течение года Syntex продавал прогестерон по 50 долларов за грамм. Однако в мае 1945 года Маркер расстался со своими партнерами из-за прибыли и основал новую компанию под названием Botanica-mex, которая позже была продана Gedeon Richter Ltd. и переименована в Hormonosynth (позже Diosynth).
Трудности с производством тонких химикатов в Мексике действительно были значительными: ощущалась острая нехватка подготовленных химиков и, действительно, ни в одном мексиканском университете не было докторской программы по химии. Когда Маркер покинул Syntex, его сотрудники не нашли инструкций по производственному процессу и бутылок с реагентами, помеченных кодом. На замену Маркеру они наняли Джорджа Розенкранца , венгерского химика-органика, прошедшего обучение в ETH Zurich (Швейцарский федеральный технологический институт), который оказался на Кубе из-за вступления Соединенных Штатов во Вторую мировую войну. Розенкранцу пришлось бы фактически заново изобрести процесс производства прогестерона из диосгенина: он также основал Институт химии в Национальном автономном университете Мексики , где одним из первых студентов-исследователей был Луис Э. Мирамонтес , позже ставший ключевым исследователем в Syntex. .
Розенкранц также нанял для Syntex иностранных талантов, в том числе австрийского еврейского беженца (и натурализованного американца) Карла Джерасси и уругвайца Алехандро Заффарони . В 1951 году Джерасси, Мирамонтес и Розенкранц синтезировали норэтистерон в Синтексе, первом орально активном аналоге прогестерона и жизненно важном ингредиенте первых оральных противозачаточных таблеток . К этому времени Syntex и его мексиканские конкуренты (включая Перси Лавона Джулиана , первого афроамериканского химика, принятого в Национальную академию наук США ) поставляли более половины половых гормонов человека, продаваемых в Соединенных Штатах, и цены на прогестерон. упала до 2 долларов за грамм. В том же году (1951) Fortune опубликовала статью под заголовком « Syntex совершает самый большой технологический бум, когда-либо слышанный к югу от границы »: к 1999 году, если оглянуться назад, Американское химическое общество сочло это преуменьшением , а не хотя бы из-за действительно глобального влияния производства и исследований Syntex. Воздействие исследования Syntex можно видеть в авторитетных 1959 монографии стероидах по Луи и Мэри Fieser : Синтекс приходилось 30% всех цитированных промышленных лабораторий. В 1959 году Syntex преобразовала себя в панамскую корпорацию и переместила свою штаб-квартиру в Пало-Альто, Калифорния , США.