Фосфомицин - Fosfomycin

Не путать с фосмидомицином .
Фосфомицин
Структурная формула фосфомицина
Шариковая модель молекулы фосфомицина
Клинические данные
Торговые наименования Монурил, Монурол, другие
Другие имена Фосфомицин, фосфономицин, фосфомицин трометамин
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a697008
Пути
администрирования		 Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 30–37% (внутрь, фосфомицин трометамин ); зависит от приема пищи
Связывание с белками Ноль
Метаболизм Ноль
Ликвидация Период полураспада 5,7 часа (среднее)
Экскреция Почки и кал без изменений
Идентификаторы
  • [(2 R , 3 S ) -3-метилоксиран-2-ил] фосфоновая кислота
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.041.315 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 3 H 7 O 4 P
Молярная масса 138,059  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления 94 ° С (201 ° F)
  • C [C @ H] 1 [C @ H] (O1) P (= O) (O) O
  • InChI = 1S / C3H7O4P / c1-2-3 (7-2) 8 (4,5) 6 / h2-3H, 1H3, (H2,4,5,6) / t2-, 3 + / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N проверитьY
  (проверять)

Фосфомицин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Berny, является антибиотиком, который в основном используется для лечения нижних отделов мочевыводящих путей . Не показан при инфекциях почек . Иногда его применяют при инфекциях простаты . Обычно его принимают внутрь.

Общие побочные эффекты включают диарею, тошноту, головную боль и вагинальные дрожжевые инфекции . Тяжелые побочные эффекты могут включать анафилаксию и диарею, вызванную Clostridium difficile . Хотя не было обнаружено, что его использование во время беременности является вредным, такое использование не рекомендуется. Однократный прием при грудном вскармливании кажется безопасным. Фосфомицин действует, препятствуя производству клеточной стенки бактерий .

Фосфомицин был открыт в 1969 году и одобрен для медицинского применения в США в 1996 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Всемирная организация здравоохранения классифицирует фосфомицин как критически важный для медицины человека. Он доступен как универсальный препарат . Первоначально он был произведен некоторыми видами Streptomyces , но теперь он производится химическим путем .

Медицинское использование

Фосфомицин используется для лечения инфекций мочевого пузыря , когда он обычно назначается перорально однократно.

Пероральный фосфомицин не рекомендуется детям младше 12 лет.

Были предложены дополнительные варианты использования. Глобальная проблема развития устойчивости к противомикробным препаратам в последнее время привела к возобновлению интереса к их использованию.

Фосфомицин может использоваться в качестве эффективного средства лечения как ИМП, так и осложненных ИМП, включая острый пиелонефрит. Стандартная схема лечения осложненных ИМП - это пероральная доза 3 г, вводимая один раз каждые 48 или 72 часа, всего 3 дозы или 6 граммов каждые 8 ​​часов в течение от 7 до 14 дней, если фосфомицин вводится внутривенно.

Внутривенный фосфомицин все чаще используется для лечения инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью , в основном в качестве лекарственного средства-партнера, чтобы избежать возникновения резистентности и воспользоваться его синергетической активностью с некоторыми другими противомикробными препаратами. Суточная доза для взрослых обычно составляет от 12 до 24 граммов.

Бактериальная чувствительность

Молекула фосфомицина имеет эпоксидное или оксирановое кольцо, которое сильно напряжено и, следовательно, очень реактивно.

Фосфомицин обладает широкой антибактериальной активностью как против грамположительных, так и грамотрицательных патогенов, с полезной активностью против E. faecalis , E. coli и различных грамотрицательных бактерий , таких как Citrobacter и Proteus . Учитывая большую активность в среде с низким pH и преимущественное выведение в активной форме с мочой, фосфомицин нашел применение для профилактики и лечения ИМП, вызванных этими уропатогенами. Следует отметить, что активность против S. saprophyticus , Klebsiella и Enterobacter варьируется и должна быть подтверждена тестом на минимальную ингибирующую концентрацию . Активность в отношении патогенов, продуцирующих β-лактамазу расширенного спектра , особенно E. coli , продуцирующих БЛРС , является хорошей или отличной, поскольку на препарат не влияют проблемы перекрестной резистентности. Существующие клинические данные подтверждают использование при неосложненных ИМП, вызванных чувствительными организмами. Однако пороговые значения чувствительности 64 мг / л не следует применять для системных инфекций.

Сопротивление

Развитие бактериальной резистентности при терапии является частым явлением и делает фосфомицин непригодным для продолжительной терапии тяжелых инфекций. Мутации, инактивирующие несущественный переносчик глицерофосфата, делают бактерии устойчивыми к фосфомицину.

Назначение фосфомицина хотя бы с другим активным лекарственным средством снижает риск развития бактериальной устойчивости. Фосфомицин действует синергетически со многими другими антибиотиками, включая цефалоспорины, карбапенемы, даптомицин и аминогликозиды.

Ферменты, придающие устойчивость к фосфомицину, также были идентифицированы и кодируются как хромосомно, так и на плазмидах .

Три родственных фермента устойчивости к фосфомицину (названные FosA, FosB и FosX) являются членами суперсемейства глиоксалазы . Эти ферменты действуют путем нуклеофильной атаки на углерод 1 фосфомицина, который открывает эпоксидное кольцо и делает лекарство неэффективным.

Ферменты различаются идентичностью нуклеофила, используемого в реакции: глутатион для FosA, бациллитиол для FosB и вода для FosX.

Как правило, ферменты FosA и FosX продуцируются грамотрицательными бактериями, тогда как FosB продуцируются грамположительными бактериями.

FosC использует АТФ и добавляет фосфатную группу к фосфомицину, таким образом изменяя его свойства и делая препарат неэффективным.

Побочные эффекты

Препарат хорошо переносится и имеет низкую частоту вредных побочных эффектов.

Механизм действия

Несмотря на свое название (оканчивающееся на -омицин), фосфомицин не является макролидом , а является членом нового класса фосфоновых антибиотиков. Фосфомицина обладает бактерицидным действием и ингибирует бактериальной клеточной стенки биогенез путем инактивации фермента UDP- N -acetylglucosamine-3-enolpyruvyltransferase , также известный как мура. Этот фермент катализирует совершил шаг в пептидогликана биосинтеза, а именно лигирование фосфоенолпирувато (РЕР) к 3'-гидроксильной группе UDP- N -acetylglucosamine . Эта пируватная составляющая обеспечивает линкер, который связывает гликановую и пептидную части пептидогликана. Фосфомицин представляет собой аналог PEP, который ингибирует MurA путем алкилирования остатка цистеина в активном центре (Cys 115 в ферменте Escherichia coli ).

Фосфомицин проникает в бактериальную клетку через переносчик глицерофосфата.

История

Фосфомицин (первоначально известный как фосфономицин) был открыт совместными усилиями Merck and Co. и испанской компании Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA). Впервые он был выделен путем скрининга бульонных культур Streptomyces fradiae, выделенных из образцов почвы, на способность вызывать образование сферопластов при росте бактерий. Открытие было описано в серии статей, опубликованных в 1969 году. CEPA начала производство фосфомицина в промышленных масштабах в 1971 году на своем предприятии в Аранхуэсе .

Производство

Полный кластер биосинтетических генов фосфомицина из Streptomyces fradiae был клонирован и секвенирован, а гетерологичное производство фосфомицина в S. lividans было достигнуто Райаном Вудьером из исследовательских групп Huimin Zhao и Wilfred van der Donk.

Крупномасштабное производство фосфомицина достигается путем изготовления эпоксида цис-пропенилфосфоновой кислоты с получением рацемической смеси фосфомицина.

использованная литература

внешние ссылки