Колистин - Colistin

Колистин
Colistin.svg
Колистин из PDB-5L3G-3D-bs-17-noH.png
Клинические данные
Торговые наименования Ксилистин, Coly-Mycin M, Colobreathe, другие
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682860
Данные лицензии
Пути
администрирования		 Местно , внутрь , внутривенно , внутримышечно , ингаляционно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 0%
Ликвидация Период полураспада 5 часов
Идентификаторы
  • N - (4-амино-1- (1- (4-амино-1-оксо-1- (3,12,23-трис (2-аминоэтил) - 20- (1-гидроксиэтил) -6,9-диизобутил) -2,5,8,11,14,19,22-гептаоксо-1,4,7,10,13,18-гексаазациклотрикозан-15-иламино) бутан-2-иламино) -3-гидроксибутан-2-иламино) -1-оксобутан-2-ил) - N , 5-диметилгептанамид
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard 100.012.644 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 52 H 98 N 16 O 13
Молярная масса 1 155 .455  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @@ H] 1C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @@ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O ) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) NCC1) [C @ H] (O) C) CCN) CCN) CC (C) C) CC (C ) C) CCN) CCN) [C @ H] (O) C) CCN) CCCC (C) CC
  • InChI = 1S / C52H98N16O13 / c1-9-29 (6) 11-10-12-40 (71) 59-32 (13-19-53) 47 (76) 68-42 (31 (8) 70) 52 ( 81) 64-35 (16-22-56) 44 (73) 63-37-18-24-58-51 (80) 41 (30 (7) 69) 67-48 (77) 36 (17-23- 57) 61-43 (72) 33 (14-20-54) 62-49 (78) 38 (25-27 (2) 3) 66-50 (79) 39 (26-28 (4) 5) 65- 45 (74) 34 (15-21-55) 60-46 (37) 75 / ч 27-39,41-42,69-70H, 9-26,53-57H2,1-8H3, (H, 58,80 ) (H, 59,71) (H, 60,75) (H, 61,72) (H, 62,78) (H, 63,73) (H, 64,81) (H, 65,74) (Н, 66,79) (Н, 67,77) (Н, 68,76) / t29?, 30-, 31-, 32 +, 33 +, 34 +, 35 +, 36 +, 37 +, 38 +, 39-, 41 +, 42 + / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: YKQOSKADJPQZHB-QNPLFGSASA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Колистин , также известный как полимиксин E , представляет собой антибиотик, используемый в качестве последнего средства лечения грамотрицательных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью, включая пневмонию . Это могут быть такие бактерии, как Pseudomonas aeruginosa , Klebsiella pneumoniae или Acinetobacter . Он выпускается в форме, которую можно вводить в вену или в мышцу , или вдыхать, известную как натрий-колистиметат, и форму, которую в основном наносят на кожу или принимают внутрь, известную как сульфат колистина . Колистиметан натрия является пролекарством, он образуется в результате реакции колистина с формальдегидом и бисульфитом натрия, что приводит к присоединению сульфометильной группы к первичным аминам колистина. Колистиметан натрия менее токсичен, чем колистин при парентеральном введении. В водных растворах он подвергается гидролизу с образованием сложной смеси частично сульфометилированных производных, а также колистина. Устойчивость к колистину начала проявляться с 2015 года.

Общие побочные эффекты инъекционной формы включают проблемы с почками и неврологические проблемы . Другие серьезные побочные эффекты могут включать анафилаксию , мышечную слабость и диарею, вызванную Clostridium difficile . Вдыхаемая форма может вызвать сужение бронхиол . Неясно, безопасно ли использование во время беременности для плода. Колистин относится к классу препаратов полимиксина . Он работает, разрушая цитоплазматическую мембрану, что обычно приводит к гибели бактериальных клеток .

Колистин был открыт в 1947 году, а натрий-колистиметат был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1970 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Всемирная организация здравоохранения классифицирует колистин как критически важный для медицины человека. Он доступен как универсальный препарат . Он получен из бактерий рода Paenibacillus .

Медицинское использование

Антибактериальный спектр

Колистин эффективен при лечении инфекций, вызываемых видами Pseudomonas, Escherichia и Klebsiella . Ниже представлены данные о чувствительности к МИК для нескольких значимых с медицинской точки зрения микроорганизмов:

  • Escherichia coli : 0,12–128 мкг / мл
  • Klebsiella pneumoniae : 0,25–128 мкг / мл
  • Pseudomonas aeruginosa : ≤0,06–16 мкг / мл

Например, колистин в сочетании с другими лекарствами используется для борьбы с инфекцией биопленки P. aeruginosa в легких пациентов с МВ. Биопленки имеют низкую кислородную среду под поверхностью, где бактерии метаболически неактивны, а колистин очень эффективен в этой среде. Однако P. aeruginosa находятся в верхних слоях биопленки, где они остаются метаболически активными. Это связано с тем, что выжившие толерантные клетки мигрируют к верху биопленки за счет подвижности пилей и образуют новые агрегаты через зондирование кворума.

Способ применения и дозировка

Формы

Две формы колистина коммерчески доступны: сульфат колистина и натрий-колистиметат (натрийметансульфонат колистина, натрийсульфометат колистина). Сульфат колистина катионный ; колистиметат натрия анионный . Сульфат колистина стабилен, но натрий-колистиметат легко гидролизуется до множества метансульфированных производных. Сульфат колистина и натрий-колистиметат выводятся из организма разными путями. Что касается синегнойной палочки , колистиметат является неактивным пролекарством колистина. Эти два препарата не взаимозаменяемы.

  • Колистиметат натрия может использоваться для лечения инфекций Pseudomonas aeruginosa у пациентов с муковисцидозом , и недавно он стал применяться для лечения инфекции Acinetobacter с множественной лекарственной устойчивостью , хотя сообщалось о наличии устойчивых форм. Колистиметат натрия также вводили интратекально и внутрижелудочково при менингите / вентрикулите, вызванном Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa. Некоторые исследования показали, что колистин может быть полезен для лечения инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенемам изолятами Acinetobacter baumannii .
  • Сульфат Колистин может быть использован для лечения кишечных инфекций, или для подавления ободочной флоры. Сульфат колистина также используется в виде кремов, порошков и ушных растворов для местного применения.
  • Колистин A (полимиксин E1) и колистин B (полимиксин E2) можно очищать индивидуально для исследования и изучения их эффектов и активности как отдельных соединений.

Дозировка

Колистина сульфат и натрий колистиметат могут вводиться внутривенно, но дозировка затруднена. Очень разная маркировка парентеральных продуктов метансульфоната колистина в разных частях мира была впервые обнаружена Li et al. Колистиметат натрия, производимый Xellia (коломицин для инъекций), назначается в международных единицах, но колистиметат натрия, производимый Parkdale Pharmaceuticals (Coly-Mycin M Parenteral), назначается в миллиграммах колистиновой основы:

  • 1000000 единиц коломицина - это 80 мг колистиметата;
  • Coly-mycin M 150 мг «колистиновой основы» - это 360 мг колистиметата или 4 500 000 единиц.

Поскольку колистин был введен в клиническую практику более 50 лет назад, он никогда не подпадал под действие правил, которым подчиняются современные лекарственные препараты, и поэтому не существует стандартизированного дозирования колистина и подробных исследований по фармакологии или фармакокинетике: оптимальная дозировка колистина для поэтому большинство инфекций неизвестно. Коломицин имеет рекомендуемую внутривенную дозу от 1 до 2 миллионов единиц три раза в день для пациентов с массой тела 60 кг и более с нормальной функцией почек. Coly-Mycin имеет рекомендуемую дозу от 2,5 до 5 мг / кг колистиновой основы в день, что эквивалентно от 6 до 12 мг / кг натрия колистиметата в день. Таким образом, для мужчины 60 кг рекомендуемая доза коломицина составляет от 240 до 480 мг колистиметата натрия, а рекомендуемая доза для Coly-Mycin составляет от 360 до 720 мг натрия колистиметата. Точно так же рекомендуемая «максимальная» доза для каждого препарата различна (480 мг для коломицина и 720 мг для Coly-Mycin). В каждой стране существуют разные генерические препараты колистина, и рекомендуемая доза зависит от производителя. Полное отсутствие какого-либо регулирования или стандартизации дозировки затрудняет внутривенное дозирование колистина для любого врача.

Колистин использовался в комбинации с рифампицином , и существуют доказательства синергизма in vitro , и эта комбинация успешно применялась у пациентов. Имеются также доказательства синергизма колистиметата натрия в сочетании с другими антипсевдомонадными антибиотиками in vitro.

Аэрозоль колистиметата натрия (Промиксин; Коломицин для инъекций) используется для лечения легочных инфекций, особенно при муковисцидозе. В Великобритании рекомендуемая доза для взрослых составляет 1–2 миллиона единиц (80–160 мг) распыляемого колистиметата два раза в день. Распыленный колистин также использовался для уменьшения тяжелых обострений у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и инфекцией синегнойной палочки .

Сопротивление

Устойчивость к колистину встречается редко, но описана. По состоянию на 2017 год не существует соглашения о том, как определять устойчивость к колистину. Сосит Франсез де Microbiologie  [ FR ] использует ингибирующую концентрацию минимальной (МИК) срез 2 мг / л, в то время как Британское общество антимикробной химиотерапии устанавливает MIC срез 4 мг / л или менее , как чувствительные, и 8 мг / л и более как стойкие. В США нет стандартов для описания чувствительности к колистину.

Первым известным геном устойчивости к колистину в плазмиде, который может передаваться между бактериальными штаммами, является mcr-1 . Он был обнаружен в 2011 году в Китае на свиноферме, где обычно используется колистин, и стал широко известен в ноябре 2015 года. Присутствие этого плазмидного гена было подтверждено с декабря 2015 года в Юго-Восточной Азии, нескольких европейских странах и США. Состояния. Он обнаружен в продуцируемых некоторыми штаммами бактерий Paenibacillus polymyxa .

Индия сообщила о первом подробном исследовании устойчивости к колистину, в котором было выявлено 13 случаев устойчивости к колистину, зарегистрированных в течение 18 месяцев. Он пришел к выводу, что инфекции, устойчивые к лекарственным средствам, особенно в кровотоке, имеют более высокую смертность. О множественных других случаях было сообщено из других индийских больниц. Хотя устойчивость к полимиксинам обычно составляет менее 10%, она чаще встречается в Средиземноморье и Юго-Восточной Азии (Корея и Сингапур), где показатели устойчивости к колистину постоянно растут. Колистин-резистентная кишечная палочка была выявлена ​​в США в мае 2016 года.

Использование колистина для лечения инфекций, вызываемых Acinetobacter baumannii , привело к развитию устойчивых бактериальных штаммов. У них также выработалась устойчивость к антимикробным соединениям LL-37 и лизоциму , продуцируемым иммунной системой человека. Эта перекрестная резистентность вызвана мутациями усиления функции гена pmrB , фосфоэтаноламинтрансферазы (аналогичной mcr-1 ), расположенной на бактериальной хромосоме.

Стоит отметить, что не всякая устойчивость к колистину и некоторым другим антибиотикам обусловлена ​​наличием генов устойчивости. Гетерорезистентность - явление, при котором очевидно генетически идентичные микробы проявляют определенную устойчивость к антибиотикам, - наблюдалась у некоторых видов Enterobacter по крайней мере с 2016 г. и у некоторых штаммов Klebsiella pneumoniae в 2017–2018 гг. В некоторых случаях это явление имеет серьезные клинические последствия.

По своей сути устойчивый

Переменное сопротивление

Неблагоприятные реакции

Основными токсичностями, описанными при внутривенном лечении, являются нефротоксичность (повреждение почек) и нейротоксичность (повреждение нервов), но это может отражать введенные очень высокие дозы, которые намного выше, чем дозы, рекомендованные в настоящее время любым производителем, и для которых нет корректировка была сделана для почечной недостаточности. Нейро- и нефротоксические эффекты носят временный характер и исчезают при прекращении терапии или снижении дозы.

При дозе 160 мг колистиметата внутривенно каждые восемь часов наблюдается очень небольшая нефротоксичность. Действительно, колистин, по-видимому, менее токсичен, чем аминогликозиды, которые впоследствии его заменили, и его использовали в течение длительных периодов до шести месяцев без каких-либо побочных эффектов. Колистин-индуцированная нефротоксичность особенно предпочтительна у пациентов с гипоальбуминемией.

Основная токсичность, описанная при аэрозольном лечении, - это бронхоспазм , который можно лечить или предотвращать с помощью бета2-агонистов, таких как сальбутамол, или следуя протоколу десенсибилизации.

Механизм действия

Колистин является поликатионным пептидом и имеет как гидрофильные, так и липофильные части . Эти катионные области взаимодействуют с бактериальной внешней мембраной , вытесняя бактериальные противоионы магния и кальция в липополисахариде . Гидрофобные / гидрофильные области взаимодействуют с цитоплазматической мембраной точно так же, как детергент, растворяя мембрану в водной среде. Этот эффект бактерицидный даже в изосмолярной среде.

Фармакокинетика.

В желудочно-кишечном тракте не происходит всасывания колистина с клинической точки зрения. Поэтому при системной инфекции колистин следует вводить в виде инъекций. Колистиметат выводится почками, но предполагается, что колистин выводится с помощью непочечных механизмов, которые еще не охарактеризованы.

История

Колистин был впервые выделен в Японии в 1949 году из колбы с ферментированной Bacillus polymyxa var. colistinus японским ученым Кояма и стал доступен для клинического использования в 1959 году.

Колистиметат натрия, менее токсичное пролекарство, стало доступно для инъекций в 1959 году. В 1980-х годах использование полимиксина было широко прекращено из-за нефро- и нейротоксичности. По мере того, как в 1990-х годах бактерии с множественной лекарственной устойчивостью стали более распространенными, колистин стал во второй раз рассматриваться как средство экстренной помощи, несмотря на токсические эффекты.

Колистин также использовался в сельском хозяйстве, особенно в Китае с 1980-х годов. В 2015 году производство в сельском хозяйстве Китая превысило 2700 тонн. В 2016 году Китай запретил использование колистина для стимулирования роста животноводства.

Биосинтез

Биосинтез колистина требует использования трех аминокислот треонина , лейцина и 2,4-диаминобутриевой кислоты. Перед циклизией важно синтезировать линейную форму колистина. Удлинение биосинтеза нерибосомных пептидов начинается с загрузочного модуля и последующего добавления каждой последующей аминокислоты. Последующие аминокислоты добавляются с помощью домена аденилирования (A), домена белка-носителя пептидила (PCP), домена эпимеризации (E) и домена конденсации (C). Циклизация осуществляется с использованием тиоэстеразы . Первым шагом является связывание загрузочного домена 6-метилгептановой кислоты с доменами A и PCP. Теперь с доменом C, A и PCP, который связан с 2,4-диаминобутриевой кислотой. Это продолжается с каждой аминокислотой до тех пор, пока линейная пептидная цепь не завершится. Последний модуль будет содержать тиоэстеразу для завершения циклизации и образования продукта колистина.

Цвет лосося относится к области загрузки 6-метилгептановой кислоты, желтый - 2,4-диаминобутриевая кислота, голубой - треонин, фиолетовый - лейцин.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки