Нейрексин - Neurexin

нейрексин 1
Трехмерная ленточная диаграмма альфа-нейрексина 1
Идентификаторы
Условное обозначение	NRXN1
Ген NCBI	9378
HGNC	8008
OMIM	600565
RefSeq	NM_001135659.1
UniProt	Q9ULB1
Прочие данные
Locus	Chr. 2 п. 16,3
Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Нейрексины ( NRXN ) представляют собой семейство белков пресинаптической клеточной адгезии, которые играют роль в соединении нейронов в синапсе . Они расположены в основном на пресинаптической мембране и содержат единственный трансмембранный домен. Внеклеточный домен взаимодействует с белками синаптической щели, в первую очередь с нейролигином , в то время как внутриклеточная цитоплазматическая часть взаимодействует с белками, связанными с экзоцитозом. Нейрексин и нейролигин «пожимают друг другу руки», в результате чего между двумя нейронами возникает связь и образуется синапс. Нейрексины опосредуют передачу сигналов через синапс и влияют на свойства нейронных сетей посредством специфичности синапса. Нейрексины были обнаружены в качестве рецепторов для α-латротоксина , токсина, специфичного для позвоночных, содержащегося в яде паука черной вдовы, который связывается с пресинаптическими рецепторами и вызывает массовое высвобождение нейротрансмиттеров. У людей изменения в генах, кодирующих нейрексины, связаны с аутизмом и другими когнитивными заболеваниями, такими как синдром Туретта и шизофрения .

Состав

У млекопитающих нейрексин кодируется тремя разными генами ( NRXN1 , NRXN2 и NRXN3 ), каждый из которых контролируется двумя разными промоторами , восходящим альфа (α) и нижним бета (β), в результате чего образуются альфа-нейрексины 1-3 (α- нейрексины 1-3) и бета-нейрексины 1-3 (бета-нейрексины 1-3). Кроме того, существует альтернативный сплайсинг в 5 сайтах в α-нейрексине и 2 в β-нейрексине; возможно более 2000 вариантов сплайсинга, что предполагает его роль в определении специфичности синапсов.

Кодируемые белки структурно подобны ламинину , щели и агрину , другим белкам, участвующим в ведении аксонов и синаптогенезе . α-нейрексины и β-нейрексины имеют идентичные внутриклеточные домены, но разные внеклеточные домены. Внеклеточный домен α-нейрексина состоит из трех повторов нейрексина, каждый из которых содержит LNS (ламинин, нейрексин, глобулин, связывающий половые гормоны) - EGF (эпидермальный фактор роста) - LNS домены. N1α связывается с множеством лигандов, включая нейролигины и рецепторы ГАМК , хотя нейроны рецепторов любого типа экспрессируют нейрексины. β-нейрексины - это более короткие версии α-нейрексинов, содержащие только один домен LNS. β-Нейрексины (расположенные пресинаптически) действуют как рецепторы для нейролигина (расположенные постсинаптически). Кроме того, было обнаружено, что β-нейрексин играет роль в ангиогенезе .

С - конец короткой внутриклеточной секции обоих типов neurexins связывается с Synaptotagmin и к PDZ (постсинаптической плотности (PSD) -95 / диски большой / зона-occludens-1) домены Бочка и монетный двор . Эти взаимодействия образуют связи между внутриклеточными синаптическими пузырьками и гибридными белками. Таким образом, нейрексины играют важную роль в сборке пресинаптических и постсинаптических механизмов.

Транссинапс, внеклеточные домены LNS имеют функциональную область, гипервариабельную поверхность, образованную петлями, несущими 3 вставки сплайсинга. Эта область окружает координированный ион Ca ²⁺ и является местом связывания нейролигина, что приводит к образованию Ca ²⁺ -зависимого комплекса нейрексин-нейролигин на стыке химических синапсов.

Выражение и функция

Нейрексины диффузно распределяются в нейронах и концентрируются на пресинаптических окончаниях по мере созревания нейронов. Между нейрексином и нейролигином существует транссинаптический диалог. Этот двунаправленный триггер помогает в формировании синапсов и является ключевым компонентом модификации нейронной сети. Чрезмерная экспрессия любого из этих белков вызывает увеличение сайтов, образующих синапсы, тем самым подтверждая, что нейрексин играет функциональную роль в синаптогенезе. И наоборот, блокирование взаимодействий β-нейрексина снижает количество возбуждающих и тормозных синапсов. Неясно, как именно нейрексин способствует образованию синапсов. Одна возможность состоит в том, что актин полимеризуется на хвосте β-нейрексина, который улавливает и стабилизирует накапливающиеся синаптические пузырьки. Это формирует прямой цикл питания, в котором небольшие кластеры β-нейрексинов привлекают больше β-нейрексинов и каркасных белков, чтобы сформировать большой синаптический адгезивный контакт.

Связывание нейрексин-нейролигин

Транссинаптический диалог между нейрексином и нейролигином организует сопоставление пре- и постсинаптического аппарата путем привлечения каркасных белков и других синаптических элементов, таких как рецепторы NMDA , CASK и синаптотагмин , все из которых необходимы для существования синапса.

Различные комбинации нейрексина с нейролигином и альтернативное сплайсинг генов нейролигина и нейрексина контролируют связывание между нейролигинами и нейрексинами, повышая специфичность синапсов. Сами по себе нейрексины способны рекрутировать нейролигины в постсинаптических клетках на дендритную поверхность, что приводит к образованию кластеров рецепторов нейротрансмиттеров и других постсинаптических белков и механизмов. Их нейролигиновые партнеры могут индуцировать пресинаптические окончания, рекрутируя нейрексины. Следовательно, образование синапсов может запускаться этими белками в любом направлении. Нейролигины и нейрексины могут также регулировать образование глутаматергических (возбуждающих) синапсов и ГАМКергических (тормозных) контактов с помощью нейролигиновой связи. Регулирование этих контактов предполагает, что связывание нейрексина с нейролигином может уравновешивать синаптический вход или поддерживать оптимальное соотношение возбуждающих и тормозных контактов.

Дополнительные взаимодействующие партнеры

Нейрексины связываются не только с нейролигином. Дополнительными партнерами по связыванию нейрексина являются дистрогликан и нейроэксофилины. Дистрогликан зависит от Ca ²⁺ и связывается преимущественно с α-нейрексинами на доменах LNS, в которых отсутствуют сплайсинговые вставки. У мышей делеция дистрогликана вызывает долговременное нарушение потенцирования и аномалии развития, подобные мышечной дистрофии; однако исходная синаптическая передача нормальна. Нейроэкзофилины не зависят от Ca ²⁺ и связываются исключительно с α-нейрексинами во втором домене LNS. Повышенная реакция вздрагивания и нарушение координации движений у мышей с нокаутом нейроэкзофилина указывает на то, что нейроэкзофилины играют функциональную роль в определенных цепях. Значение взаимосвязи между нейрексином и дистрогликаном или нейроэкзофилинами до сих пор неясно.

Распространение видов

Члены семейства нейрексинов встречаются у всех животных, в том числе у основных многоклеточных животных, таких как porifera (губки), cnidaria (медузы) и гребневики (гребневики). У Porifera отсутствуют синапсы, поэтому его роль в этих организмах неясна.

Гомологи α-нейрексина также были обнаружены у нескольких видов беспозвоночных, включая Drosophila, Caenorhabditis elegans, пчел и аплизий. У Drosophila melanogaster гены NRXN (только один α-нейрексин) важны для сборки глутаматергических нервно-мышечных соединений, но они намного проще. Их функциональные роли у насекомых, вероятно, аналогичны функциям у позвоночных.

Роль в созревании синапсов

Было обнаружено, что нейрексин и нейролигин активны в созревании синапсов и адаптации синаптической силы. Исследования на мышах с нокаутом показывают, что команда транс-синаптического связывания не увеличивает количество синаптических сайтов, а, скорее, увеличивает силу существующих синапсов. Делеция генов нейрексина у мышей значительно нарушала синаптическую функцию, но не изменяла синаптическую структуру. Это связано с нарушением определенных ионных каналов, управляемых напряжением. Хотя нейролигин и нейрексин не требуются для образования синапсов, они являются важными компонентами для правильного функционирования.

Клиническое значение и применение

Недавние исследования связывают мутации в генах, кодирующих нейрексин и нейролигин, со спектром когнитивных расстройств, таких как расстройства аутистического спектра (РАС), шизофрения и умственная отсталость . Когнитивные заболевания остаются трудными для понимания, поскольку они характеризуются тонкими изменениями в подгруппе синапсов в цепи, а не повреждением всех систем во всех цепях. В зависимости от схемы эти тонкие изменения синапсов могут вызывать различные неврологические симптомы, что приводит к классификации различных заболеваний. Существуют контраргументы в пользу связи между когнитивными расстройствами и этими мутациями, что побуждает к дальнейшим исследованиям основных механизмов, вызывающих эти когнитивные расстройства.

Аутизм

Аутизм - это нарушение психического развития, характеризующееся качественным дефицитом социального поведения и общения, часто включающим ограниченные повторяющиеся модели поведения. Он включает в себя подмножество трех расстройств: детское дезинтегративное расстройство (CDD), синдром Аспергера (AS) и всеобъемлющее расстройство развития - если иное не указано (PDD-NOS). У небольшого процента пациентов с РАС наблюдаются единичные мутации в генах, кодирующих молекулы адгезии нейролигин-нейрексин. Нейрексин имеет решающее значение для синаптической функции и связности, что подчеркивается широким спектром фенотипов развития нервной системы у людей с делециями нейрексина. Это дает убедительные доказательства того, что делеции нейрексина приводят к повышенному риску РАС и указывают на дисфункцию синапсов как на возможное место происхождения аутизма. Эксперименты доктора Стивена Клэпкота и др. С α-нейрексином II (Nrxn2α) KO на мышах демонстрируют причинную роль потери Nrxn2α в генезе связанного с аутизмом поведения у мышей.

Шизофрения

Шизофрения - это изнурительное психоневрологическое заболевание, в генезе которого участвует множество генов и воздействие окружающей среды. Дальнейшие исследования показывают, что делеция гена NRXN1 увеличивает риск шизофрении. Дупликации и делеции генома на микроуровне, известные как варианты числа копий (CNV), часто лежат в основе синдромов развития нервной системы. Полногеномное сканирование позволяет предположить, что у людей с шизофренией есть редкие структурные варианты, которые делетировали или дублировали один или несколько генов. Поскольку эти исследования указывают только на повышенный риск, необходимы дальнейшие исследования для выяснения основных механизмов генеза когнитивных заболеваний.

Умственная отсталость и синдром Туретта

Подобно шизофрении, исследования показали, что умственная отсталость и синдром Туретта также связаны с делециями NRXN1 . Недавнее исследование показывает, что гены NRXN 1–3 необходимы для выживания и играют ключевую и дублирующую роль друг с другом в развитии нервной системы. Эти гены были непосредственно нарушены при синдроме Туретта независимыми геномными перестройками. Другое исследование предполагает, что мутации NLGN4 могут быть связаны с широким спектром нейропсихиатрических состояний и что у носителей могут быть более легкие симптомы.

Смотрите также

• Молекула клеточной адгезии
• Синаптогенез

использованная литература

внешние ссылки

• Ученые выявили дефекты нейрексина 1 при аутизме