Нейролигин - Neuroligin

Нейролигн и нейрексин «рукопожатие»
Нейролигин
Neuroligin4.png
Третичная структура нейролигина 4.
Идентификаторы
Условное обозначение Нейролигин
ИнтерПро IPR000460
Мембранома 72
нейролигин 1
Идентификаторы
Условное обозначение NLGN1
Ген NCBI 22871
HGNC 14291
OMIM 600568
RefSeq NP_055747
UniProt Q8N2Q7
Прочие данные
Locus Chr. 3 кв. 26,31
нейролигин 2
Идентификаторы
Условное обозначение NLGN2
Ген NCBI 57555
HGNC 14290
OMIM 606479
RefSeq NP_065846
UniProt Q8NFZ4
Прочие данные
Locus Chr. 17 п. 13.1
нейролигин 3
Идентификаторы
Условное обозначение NLGN3
Ген NCBI 54413
HGNC 14289
OMIM 300336
RefSeq NP_001160132
UniProt Q9NZ94
Прочие данные
Locus Chr. X q13.1
нейролигин 4X
Идентификаторы
Условное обозначение NLGN4X
Ген NCBI 57502
HGNC 14287
OMIM 300427
RefSeq NP_065793
UniProt Q8N0W4
Прочие данные
Locus Chr. Х п22.32-22.31

Нейролигин ( NLGN ), мембранный белок типа I , представляет собой белок клеточной адгезии на постсинаптической мембране, который опосредует образование и поддержание синапсов между нейронами . Нейролигины действуют как лиганды для β-нейрексинов , которые представляют собой белки клеточной адгезии, расположенные пресинаптически. Нейролигин и β-нейрексин «пожимают друг другу руки», в результате чего возникает связь между двумя нейронами и образование синапса. Нейролигины также влияют на свойства нейронных сетей, определяя синаптические функции, и опосредуют передачу сигналов, рекрутируя и стабилизируя ключевые синаптические компоненты. Нейролигины взаимодействуют с другими постсинаптическими белками, чтобы локализовать рецепторы и каналы нейротрансмиттеров в постсинаптической плотности по мере созревания клетки. Кроме того, нейролигины экспрессируются в периферических тканях человека и, как было обнаружено, играют роль в ангиогенезе . У людей изменения в генах, кодирующих нейролигины, связаны с аутизмом и другими когнитивными расстройствами .

Состав

Нейролигины связываются с помощью Са 2+ с доменами LNS α-нейрексина (ламинин, нейрексин и половые гормоны, связывающие глобулиноподобные единицы складчатости) и с доменом LNS β-нейрексина, который затем устанавливает гетерофильный транс-синаптический код распознавания. Наблюдая за кристаллической структурой нейролигина-1, было определено, что нейролигин-1 образует димер белка, когда два бета-мономера нейрексина-1 связываются с двумя противоположными поверхностями нейролигина-1. Это образует гетеротетрамер, который содержит интерфейс для связывания Ca 2+ . Взаимодействие нейролигина и нейрексина с образованием гетеротетрамера отслеживается с помощью альтернативно сплайсированных сайтов, расположенных рядом с интерфейсом связывания для Ca 2+ как в нейролигине-1, так и в нейрексине-1 бета. Впоследствии присутствие нативных димеров нейролигина было подтверждено в нейронах посредством биохимического обнаружения, которое включало гетеродимеры, состоящие из разных видов нейролигинов, увеличивая потенциальную гетерогенность эндогенных димерных комплексов ядра нейролигина.

Внеклеточный домен из NLGN состоит в основном из области , которая является гомологичной к ацетилхолинэстеразы , но аминокислоты , важные для катализа в АХЭ не сохраняются в NLGN, которые лишены эстеразы деятельности. Кроме того, этот гомологичный AChE регион является критическим для правильного функционирования NLGN.

Генетика

Нейролигины были идентифицированы как у позвоночных, так и у беспозвоночных, включая людей, грызунов, кур, Drosophila melanogaster , Caenorhabditis elegans , медоносных пчел и аплизий . Три гена экспрессии нейролигина были обнаружены у мышей и крыс, тогда как у людей экспрессируется пять генов. Дрозофила экспрессирует четыре гена, пчелы экспрессируют пять генов, а C. elegans и Aplysia экспрессируют один ген нейролигина.

Известные гены нейролигина у Homo sapiens включают NLGN1 , NLGN2 , NLGN3 , NLGN4X и NLGN5 (также известный как NLGN4Y). Было обнаружено, что каждый ген оказывает уникальное влияние на синаптическую передачу.

Выражение

Экспрессия нейролигинов может различаться у разных видов. Нейролигин 1 специфически экспрессируется в ЦНС в возбуждающих синапсах. У людей экспрессия нейролигина 1 низкая до рождения и увеличивается между 1-8 днями послеродового периода и остается высокой в ​​течение взрослого возраста. Это постнатальное увеличение во время активного синаптогенеза соответствует повышенной экспрессии белка постсинаптической плотности-95 (PSD-95). Нейролигин 2 в основном концентрируется в тормозных синапсах ЦНС, но у мышей и людей он также может экспрессироваться в таких тканях, как поджелудочная железа, легкие, эндотелии, матка и толстая кишка. Нейролигин 3 экспрессируется в нейронах ЦНС, а также в различных глиальных клетках мышей и крыс, а также в головном мозге, сердце, скелетных мышцах, плаценте и поджелудочной железе у людей. Нейролигин 4X, обнаруженный только у людей, экспрессируется в сердце, печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе и в низких концентрациях в головном мозге. Нейролигин 5 (или 4Y), расположенный на Y-хромосоме, всего на 19 аминокислот отличается от нейролигина 4X. МРНК нейролигина присутствует в эндотелиальных клетках человека из крупных кровеносных сосудов и в ганглиях дорсального корня .

Альтернативная сварка

Альтернативный сплайсинг , модификация, которая происходит после транскрипции мРНК, регулирует селективность связывания нейролигинов с α- или β-нейрексинами, а также функцию синапсов. Альтернативный сплайсинг в нейролигинах происходит в основном функциональном домене, области, гомологичной ацетилхолинэстеразе. Поскольку нейролигин имеет два консервативных сайта сплайсинга в этой области, сайтах A и B, для каждого гена нейролигина возможно до четырех различных изоформ . Нейрексины также подвергаются альтернативному сплайсингу, и некоторые варианты сплайсинга нейролигинов и нейрексинов более избирательны друг к другу. Специфическое спаривание вариантов сплайсинга также влияет на синаптическую функцию. Например, нейролигины без вставки B-сплайсинга и β-нейрексины со вставкой S4 способствуют дифференцировке ингибирующих ГАМКергических синапсов. С другой стороны, нейролигины со вставкой B и β-нейрексины без вставки S4 способствуют дифференцировке возбуждающих глутаматергических синапсов. Вставка A может способствовать локализации нейролигина и его функции в тормозных синапсах, но механизмы неизвестны.

Активность с нейрексином

Нейрексин и нейролигин работают вместе, чтобы собирать и поддерживать компоненты цитоскелета, необходимые для локализации синаптических пузырьков. Нейрексин необходим для сдерживания потенциал-управляемых каналов Ca 2+ , которые необходимы для высвобождения везикул, в то время как нейролигин связывает нейрексин, чтобы локализовать необходимые рецепторы нейротрансмиттеров и белки для постсинаптической специализации. В постсинаптическом участке нейролигины связаны со специализированными белками, которые стимулируют специфические рецепторы нейротрансмиттеров и каналы, чтобы плотно занимать специализированные области постсинаптического терминала во время созревания синапса. Поскольку все развивающиеся синапсы содержат нейрексины и нейролигины, развивающиеся клетки могут устанавливать множество различных соединений с другими клетками.

Формирование синапсов

Нейролигина достаточно для формирования новых функциональных пресинаптических окончаний in vitro. Однако данные свидетельствуют о том, что дополнительные молекулы адгезии, такие как иммуноглобулиновый домен и белки семейства кадгеринов, опосредуют начальный контакт между аксонами и дендритами для синапса. Тогда нейрексины и нейролигины усиливают контакт.

Помимо селективности вариантов сплайсинга, уровни нейролигинов, нейрексинов и других взаимодействующих белков, присутствующих на пре- и постсинаптических мембранах, влияют на дифференцировку и баланс синапсов. Поскольку синапсы образуются во время синаптогенеза , они подразделяются на две категории: возбуждающие и тормозящие. Возбуждающие синапсы увеличивают вероятность запуска потенциала действия в постсинаптическом нейроне и часто являются глутаматергическими или синапсами, в которых высвобождается глутамат нейромедиатора. Тормозящие синапсы уменьшают вероятность запуска потенциала действия в постсинаптическом нейроне и часто являются ГАМКергическими , в которых высвобождается нейромедиатор ГАМК. Особенно на раннем этапе развития нейроны должны получать соответствующий баланс возбуждающего и тормозящего синаптических входов, называемый отношением E / I. Фактически считается, что дисбаланс в соотношении E / I связан с расстройствами аутистического спектра.

Нейролигин 1 локализуется в возбуждающих синапсах, невролигин 2 - в тормозных синапсах, а невролигин 3 - в обоих. Снижение уровней нейролигинов 1, 2 и 3 приводит к сильному снижению тормозящего входа, но небольшому снижению возбуждающего входа. Кроме того, нейролигины взаимодействуют с PSD-95 , внутриклеточным белком, который закрепляет синаптические белки в постсинаптической плотности возбуждающих синапсов, и с гефирином , соответствующим белком-каркасом тормозных постсинапсов . Кроме того, нейролигин 2 и 4 специфически взаимодействуют с коллибистином - белком, который регулирует локализацию гефирина. Уровень PSD-95, по-видимому, влияет на баланс возбуждающих и тормозных входов. Увеличение отношения PSD-95 к нейролигину привело к увеличению отношения E / I, а уменьшение отношения PSD-95 / нейролигин имело противоположный эффект. Кроме того, сверхэкспрессия PSD-95 перенаправляет нейролигин-2 из возбуждающих синапсов в тормозные, усиливая возбуждающий вход и снижая тормозной вход. Эти взаимодействия нейролигина, нейрексина и взаимодействующих белков, таких как PSD-95, указывают на потенциальный регуляторный механизм, который контролирует развитие и баланс возбуждающих и тормозных синапсов, регулируемый механизмами гомеостатической обратной связи.

Клиническое значение

Дисфункция нейролигина связана с расстройствами аутистического спектра . В генах нейролигинов у пациентов с РАС были обнаружены различные генетические изменения, включая точечные мутации , миссенс-мутации и внутренние делеции . В исследованиях, проведенных на членах семьи с Х-сцепленным аутизмом, были выявлены специфические мутации NLGN3 и NLGN4. Было показано, что эти мутации влияют на функционирование нейролигинов и влияют на синаптическую передачу. 19 из 69 известных белков, мутировавших при Х-сцепленном аутизме, кодируют постсинаптические белки, включая нейролигины.

Кроме того, материнские антитела против нейролигина Y-хромосомы NLGN4Y участвуют в развитии мужского гомосексуализма у плода.

Мутации NLGN3

Клонирован мутированный ген NLGN3, R451C. Было показано, что мутант вызывает дефектный перенос нейролигина и удержание мутантного белка в эндоплазматическом ретикулуме. Небольшое количество мутантного белка, достигшего клеточной мембраны, демонстрировало пониженную активность связывания нейрексина-1, что согласуется с потерей функции. Мутантный ген был клонирован и введен мышам, что привело к нарушению социальных взаимодействий, улучшенным способностям к пространственному обучению и усилению ингибирующей синаптической передачи. Удаление NLGN3 не привело к этим эффектам, что указывает на то, что R451C является мутацией с усилением функции. Это подтверждает утверждение о том, что усиление тормозящей синаптической передачи может способствовать расстройствам аутистического спектра у человека.

Мутации NLGN4

Мутации в NLGN4 также были обнаружены у людей с Х-сцепленным аутизмом. Было обнаружено, что мутация сдвига рамки считывания 1186T вызывает ранний стоп-кодон и преждевременное усечение белка. Эта мутация приводит к внутриклеточному удержанию мутантных белков, что, возможно, вызывает нарушение функции молекулы адгезии синаптических клеток и модифицирует связывание белка нейролигина с его пресинаптическими партнерами, нейрексинами, тем самым прерывая важную синаптическую функцию. Другие мутации NLGN4, обнаруженные в связи с расстройствами аутистического спектра, включают делецию 2 п.н., 1253delAG, в гене NLGN4, которая вызывает сдвиг рамки считывания и преждевременный стоп-кодон. Другая мутация представляет собой гемизиготную делецию в гене NLGN4, охватывающем экзоны 4, 5 и 6. Было предсказано, что делеция в 757 т.п.н. приведет к значительно усеченному белку.

Смотрите также

использованная литература