Аллоиммунитет - Alloimmunity

Аллоиммунитет (иногда называемый изоиммунитетом ) - это иммунный ответ на чужеродные антигены представителей одного и того же вида , которые называются аллоантигенами или изоантигенами . Два основных типа аллоантигенов - это антигены группы крови и антигены гистосовместимости . При аллоиммунитете организм вырабатывает антитела (называемые аллоантителами ) против аллоантигенов, атакующих перелитую кровь , аллотрансплантированную ткань и даже в некоторых случаях плод . Аллоиммунная ( изоиммунный ) Результаты ответа на отторжение трансплантата , что проявляется как ухудшение или полной потере функции трансплантата. Напротив, аутоиммунитет - это иммунный ответ на собственные антигены. (В алло- префикс означает «другой», в то время как авто- префикс означает «сам».) Аллоиммунизации ( Isoimmunization ) является процесс становления аллоиммунного, то есть, разработки соответствующих антител в первый раз.

Аллоиммунитет обусловлена разницей между продуктами высокой полиморфных генов, в первую очередь генов главного комплекса гистосовместимости , донора и реципиента трансплантата. Эти продукты распознаются Т-лимфоцитами и другими мононуклеарными лейкоцитами, которые проникают в трансплантат и повреждают его.

Типы отказа

Трансфузионная реакция

Переливание крови может привести к тому, что аллоантитела будут реагировать на перелитые клетки, что приведет к реакции переливания . Даже при стандартном тесте на совместимость крови существует риск реакции на системы групп крови человека, отличные от ABO и Rh.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного похожа на реакцию переливания крови в том смысле, что материнские антитела не могут переносить антигены плода, что случается при нарушении иммунной толерантности беременных . Во многих случаях материнская иммунная система атакует клетки крови плода, что приводит к анемии плода. HDN варьируется от легкой до тяжелой. В тяжелых случаях для выживания требуется внутриматочное переливание крови или ранние роды, в то время как в легких случаях может потребоваться только фототерапия при рождении.

Отторжение трансплантата

Резкое неприятие

Острое отторжение вызывается антигенспецифическими Th1 и цитотоксическими Т-лимфоцитами . Они узнают пересаженную ткань по экспрессии аллоантигенов. Отторжение трансплантата происходит в течение первых нескольких дней или недель после трансплантации.

Сверхострое и ускоренное отторжение

Сверхострое и ускоренное отторжение - это опосредованный антителами иммунный ответ на аллотрансплантат. Кровь реципиента уже содержит циркулирующие антитела до трансплантации - либо IgM, либо антитела, полученные в результате предыдущей иммунизации (например, при повторном переливании крови ). В случае сверхострого отторжения антитела активируют комплемент ; кроме того, реакция может быть усилена нейтрофилами . Этот тип отторжения происходит очень быстро, трансплантат отторгается через несколько минут или часов после трансплантации. Ускоренное отторжение приводит к активации фагоцитов и NK-клеток (не комплемента) через их рецепторы Fc, которые связывают части Fc антител. Отторжение трансплантата происходит в течение 3-5 дней. Этот тип отторжения - типичная реакция на ксенотрансплантаты .

Хроническое отторжение

Хроническое отторжение еще полностью не изучено, но известно, что оно связано с выработкой аллоантител и цитокинов . Эндотелий кровеносных сосудов повреждается, поэтому трансплантат недостаточно кровоснабжается и замещается фиброзной тканью ( фиброз ). На то, чтобы таким образом отказаться от прививки, нужно как минимум два месяца.

Механизмы отказа

CD4 + и CD8 + Т-лимфоциты вместе с другими мононуклеарными лейкоцитами (их точная функция относительно темы неизвестна) участвуют в отторжении. В этом тоже играют роль В-лимфоциты , NK-клетки и цитокины.

  • Клеточное отторжение - CD4 + и CD8 + Т-лимфоциты, NK-клетки
  • Гуморальное отторжение - В-лимфоциты
  • Цитокины

В-лимфоциты

Гуморальный (опосредованный антителами) тип отторжения вызывается B-лимфоцитами реципиента, которые продуцируют аллоантитела против донорских молекул MHC класса I и II. Эти аллоантитела могут активировать комплемент - это приводит к лизису клеток-мишеней . Альтернативно, донорские клетки покрывают аллоантителами, которые инициируют фагоцитоз через рецепторы Fc мононуклеарных лейкоцитов. Механизм гуморального отторжения актуален при остром, ускоренном и хроническом отторжении. Аллоиммунитет также может регулироваться неонатальными В-клетками.

Цитокины

Цитокиновое микроокружение, в котором CD4 + Т-лимфоциты распознают аллоантигены, значительно влияет на поляризацию иммунного ответа.

  • CD4 + Т-лимфоциты дифференцируются в хелперные клетки Th1 в присутствии IL-12 (который обычно секретируется зрелыми дендритными клетками ). Клетки Th1 продуцируют провоспалительный цитокин IFN-γ и разрушают ткань аллотрансплантата.
  • Если есть IL-4 , CD4 + T-лимфоциты становятся Th2-клетками, секретирующими IL-4 и IL-5 . Тогда чаще всего наблюдается толерантность к аллотрансплантату.
  • TGF-β индуцирует экспрессию гена Foxp3 в отсутствие провоспалительных цитокинов и, таким образом, дифференцировку CD4 + Т-лимфоцитов в регуляторные Т-клетки ( Treg ). Регуляторные Т-клетки продуцируют противовоспалительные цитокины IL-10 и TGF-β, что обеспечивает толерантность аллотрансплантата.
  • Однако в присутствии IL-6 или IL-21 вместе с TGF-β CD4 + Т-лимфоциты приобретают ткане -разрушающий фенотип Th17 и секретируют IL-17 .

NK-клетки

NK-клетки также могут напрямую нацеливаться на трансплантированную ткань. Это зависит от баланса активирующих и ингибирующих рецепторов NK-клеток и от их лигандов, экспрессируемых трансплантатом. Рецепторы семейства KIR ( иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток ) связывают конкретные молекулы MHC класса I. Если трансплантат имеет эти лиганды на своей поверхности, NK-клетки не могут быть активированы (рецепторы KIR обеспечивают ингибирующий сигнал). Таким образом, если эти лиганды отсутствуют, ингибирующий сигнал отсутствует, и NK-клетки активируются. Он распознает клетки-мишени с помощью «стратегии отсутствия себя» и индуцирует их апоптоз с помощью ферментов перфорина и гранзимов, высвобождаемых из его цитотоксических гранул. Аллореактивные NK-клетки также секретируют провоспалительные цитокины IFN-γ и TNF-α для увеличения экспрессии молекул MHC и костимулирующих рецепторов на поверхности APC ( антигенпрезентирующих клеток ). Это способствует созреванию APC, что приводит к усилению аллореактивности Т-клеток посредством прямого, а также косвенного пути распознавания аллоантигена (как описано ниже). NK-клетки также способны убивать Foxp3 + регуляторные Т-лимфоциты и сдвигать иммунный ответ от толерантности к трансплантату в сторону его отторжения. Помимо способности NK-клеток влиять на созревание APC и развитие T-клеток, они, вероятно, могут снижать или даже предотвращать аллоиммунный ответ на трансплантированную ткань - либо путем уничтожения APC донора, либо путем секреции противовоспалительного цитокина IL-10 и TGF-β. Однако важно отметить, что субпопуляции NK-клеток различаются по скорости аллореактивности и их иммуномодулирующему потенциалу. Что касается иммунодепрессантов , действие на NK-клетки слабее по сравнению с T-клетками.

Т-лимфоциты

Распознавание аллоантигенов

Аллоантиген на поверхности APC может распознаваться Т-лимфоцитами реципиента двумя разными путями:

  • Прямое аллораспознавание - происходит, когда донорские APC представляют антигены трансплантата. Т-лимфоциты реципиента могут идентифицировать либо только молекулы MHC, либо комплексную молекулу MHC-чужеродный пептид как аллоантигены. Специфические Т-клеточные рецепторы (TCR) CD8 + Т-лимфоцитов узнают эти пептиды, когда они образуют комплекс с молекулами MHC класса I, а TCR CD4 + T-лимфоцитов распознают комплекс с молекулами MHC класса II.
  • Косвенное аллораспознавание - APC реципиента проникают в трансплантированную ткань, затем они обрабатывают и представляют, как и любые другие чужеродные пептиды, донорские гликопротеины MHC молекулами MHC класса II. Механизм непрямого аллораспознавания и, следовательно, вовлечение CD4 + Т-лимфоцитов является основной причиной отторжения трансплантата. Вот почему совместимость между донорскими и реципиентными молекулами MHC класса II является наиболее важным фактором при трансплантации.

Активация Т-лимфоцитов

Т-лимфоциты полностью активируются при двух условиях:

  • Т-лимфоциты должны распознавать комплекс MHC-аллоантиген, представленный APC, через прямой или косвенный путь аллораспознавания.
  • Т-лимфоциты должны получать костимулирующий сигнал. На поверхности Т-клеток находятся костимулирующие молекулы, и APC экспрессируют свои лиганды (например, молекула CD28, которая находится на поверхности всех наивных CD4 + и CD8 + Т-лимфоцитов, может связывать лиганды CD80 и CD86). Взаимодействие рецептор-лиганд запускает передачу сигналов Т-клетками, что приводит к продукции ИЛ-2, клональной экспансии и, следовательно, к развитию эффекторных Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов памяти. Напротив, на Т-лимфоцитах также есть такие рецепторы, которые вызывают ингибирование активации Т-клеток (например, рецептор CD152 / CTLA-4, который также связывает CD80 и CD86). Если Т-лимфоцит не получает костимулирующий сигнал, его активация не удается, и он становится анергическим .

Аллоиммунный ответ может быть усилен провоспалительными цитокинами и CD4 + Т-лимфоцитами, которые ответственны за созревание APC и продукцию IL-2. IL-2 имеет решающее значение для развития CD8 + Т-клеток памяти . Эти клетки могут представлять серьезную проблему после трансплантации. В результате воздействия различных инфекций в прошлом в организме пациента развились антиген-специфические Т-лимфоциты. Часть из них сохраняется в организме в виде клеток памяти, и эти клетки могут быть причиной «перекрестной реактивности» - иммунного ответа против неродственных, но похожих аллоантигенов трансплантата. Этот иммунный ответ называется вторичным, он быстрее, эффективнее и надежнее.

Переносимость трансплантата

Пересаженная ткань принимается иммунокомпетентным реципиентом, если она функционирует в отсутствие иммунодепрессантов и без гистологических признаков отторжения. Хозяин может принять другой трансплантат от того же донора, но отклонить трансплантат от другого донора. Приемлемость трансплантата зависит от баланса провоспалительных лимфоцитов Th1, Th17 и противовоспалительных регуляторных Т-клеток. На это влияет микросреда цитокинов, как упоминалось ранее, где активируются CD4 + Т-лимфоциты, а также уровень воспаления (поскольку патогены, вторгающиеся в организм, активируют иммунную систему в различной степени и вызывают секрецию провоспалительных цитокинов, поэтому они поддерживают отторжение). Иммуносупрессивные препараты используются для подавления иммунного ответа, но эффект не является специфическим. Таким образом, организм гораздо легче может быть поражен инфекцией. Цель будущих методов лечения - подавить аллоиммунный ответ специально для предотвращения этих рисков. Толерантность может быть достигнута путем устранения большинства или всех аллореактивных Т-клеток и влияния на соотношение аллореактивных эффекторно-регуляторных Т-лимфоцитов в пользу регуляторных клеток, которые могут ингибировать аллореактивные эффекторные клетки. Другой метод может быть основан на блокаде костимулирующего сигнала во время активации аллореактивных Т-лимфоцитов.

Смотрите также

Литература

  • Клеточная и молекулярная иммунология, 7-е издание , Абул К. Аббас, Эндрю Х. Лихтман, Шив Пиллаи, Сондерс Copyright

Рекомендации

внешние ссылки