Гистосовместимость - Histocompatibility

Гистосовместимость или тканевая совместимость - это свойство наличия одинаковых или достаточно похожих аллелей набора генов, называемых лейкоцитарными антигенами человека (HLA) или главным комплексом гистосовместимости (MHC). Каждый человек экспрессирует множество уникальных белков HLA на поверхности своих клеток, которые сигнализируют иммунной системе, является ли клетка частью его собственной личности или вторгшимся организмом. Т-клетки распознают чужеродные молекулы HLA и запускают иммунный ответ на уничтожение чужеродных клеток. Тестирование гистосовместимости наиболее актуально для вопросов, связанных с трансплантацией всего органа, ткани или стволовых клеток, где сходство или различие между аллелями HLA донора и реципиента заставляет иммунную систему отвергать трансплантат. Большое разнообразие потенциальных аллелей HLA приводит к уникальным комбинациям у людей и затрудняет сопоставление.

Открытие

Открытие MHC и роли гистосовместимости в трансплантации было совместным усилием многих ученых 20 века. Генетическая основа отторжения трансплантации была предложена в статье Nature 1914 года CC Little и Ernest Tyyzer , которая показала, что опухоли, трансплантированные между генетически идентичными мышами, росли нормально, но опухоли, трансплантированные между неидентичными мышами, отбрасывались и не росли. Роль иммунной системы в отторжении трансплантата была предложена Питером Медаваром , чьи трансплантаты кожных трансплантатов жертвами второй мировой войны показали, что трансплантаты кожи между людьми имели гораздо более высокие показатели отторжения, чем самопересадки внутри человека, и что подавление иммунной системы замедлялось. отторжение кожного трансплантата. Медавар получил Нобелевскую премию 1960 года частично за эту работу.

В 1930-х и 1940-х годах Джордж Снелл и Питер Горер индивидуально выделили генетические факторы, которые при схожести позволяли трансплантацию между линиями мышей, назвав их H и антигеном II соответственно. Фактически, эти факторы были одним и тем же, и локус был назван H-2. Снелл ввел термин «гистосовместимость» для описания взаимосвязи между белками клеточной поверхности H-2 и приемлемостью трансплантата. Человеческая версия комплекса гистосовместимости была обнаружена Жаном Дауссе в 1950-х годах, когда он заметил, что реципиенты переливания крови вырабатывают антитела, направленные только против донорских клеток. Было обнаружено, что мишенью этих антител или человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) является человеческий гомолог МНС мыши Снелла и Горера. Снелл, Дауссет и Барудж Бенасерраф разделили Нобелевскую премию 1980 года за открытие MHC и HLA.

Главный комплекс гистосовместимости (MHC)

Основная статья: Главный комплекс гистосовместимости

HLA, человеческая форма главного комплекса гистосовместимости (MHC), находится на хромосоме 6 в 6p21.3. Люди наследуют два разных гаплотипа HLA , по одному от каждого родителя, каждый из которых содержит более 200 генов, помогающих иммунной системе распознавать чужеродных захватчиков. Эти гены включают белки клеточной поверхности класса I и класса II MHC . Молекулы MHC класса I , HLA-A , HLA-B , HLA-C , присутствуют на всех ядросодержащих клетках и отвечают за передачу сигнала иммунной клетке о том, что антиген находится внутри клетки. Молекулы MHC класса II, HLA-DR , HLA-DQ и HLA-DP , присутствуют только на антигенпрезентирующих клетках и отвечают за представление молекул вторгшихся организмов клеткам иммунной системы.

Гены MHC очень полиморфны , с тысячами версий рецепторов MHC в популяции, хотя у любого человека может быть не более двух версий для любого одного локуса. Рецепторы MHC экспрессируются кодоминантно, что означает, что все унаследованные аллели экспрессируются индивидуумом. Большое разнообразие потенциальных аллелей и множественных локусов в HLA позволяет создавать множество уникальных комбинаций у людей.

Роль в трансплантации

Гены HLA и их расположение на хромосоме 6

После трансплантации Т-клетки реципиента активируются чужеродными молекулами MHC на донорской ткани и заставляют иммунную систему атаковать донорскую ткань.Чем больше сходных аллелей HLA между донором и реципиентом, тем меньше чужеродных мишеней существует на донорской ткани чтобы иммунная система хозяина могла распознать и атаковать. Количество и выбор молекул MHC, которые следует учитывать при определении, являются ли два человека гистосовместимыми, колеблются в зависимости от применения, однако было показано, что соответствие HLA-A, HLA-B и HLA-DR улучшает исходы для пациентов. Гистосовместимость оказывает ощутимое влияние на трансплантацию всего органа, увеличивая продолжительность жизни как пациента, так и органа. Таким образом, сходство HLA является важным фактором при выборе доноров для трансплантации тканей или органов. Это особенно важно при трансплантации поджелудочной железы и почек.

Из-за унаследованной природы генов HLA члены семьи с большей вероятностью будут гистосовместимы. Вероятность того, что брат или сестра получит одинаковые гаплотипы от обоих родителей, составляет 25%, в то время как существует вероятность 50%, что у брата или сестры будет только один гаплотип, и вероятность 25%, что они не будут разделять ни один из них. Однако изменчивость из-за кроссинговера , гаплотипы могут перестраиваться между поколениями, а братья и сестры могут быть промежуточными совпадениями.

Требуемая степень гистосовместимости зависит от индивидуальных факторов, включая тип ткани или органа и состояние здоровья реципиента. Хотя трансплантация целого органа может быть успешной между людьми, не имеющими себе равных, повышенная гистосовместимость снижает уровень отторжения, приводит к увеличению продолжительности жизни и общему снижению связанных с этим затрат на больницу. Влияние сопоставления HLA различается даже при трансплантации целых органов, при этом в некоторых исследованиях сообщается о меньшей важности трансплантации печени по сравнению с трансплантацией сердца, легких и других органов. Для сравнения, трансплантаты гемопоэтических стволовых клеток часто требуют более высокой степени соответствия из-за повышенного риска болезни « трансплантат против хозяина» , при которой иммунная система донора распознает молекулы MHC реципиента как чужеродные и вызывает иммунный ответ. Некоторые трансплантированные ткани не подвергаются воздействию Т-клеток, которые могут обнаруживать чужеродные молекулы MHC, такие как роговица , и, таким образом, гистосовместимость не является фактором трансплантации. Индивидуальные факторы, такие как возраст, иногда влияют на протокол сопоставления, поскольку иммунный ответ пожилых пациентов после трансплантации на белки MHC медленнее, и поэтому для получения положительных результатов требуется меньшая совместимость. Послеоперационная иммунодепрессивная терапия часто используется для уменьшения иммунного ответа и предотвращения отторжения тканей за счет ослабления ответа иммунной системы на чужеродные молекулы HLA и может повысить вероятность успешной трансплантации неидентичных трансплантатов.

Тестирование

Из-за клинического значения гистосовместимости при трансплантации тканей для проверки экспрессии аллеля HLA используются несколько методов типирования.

Серологическое типирование

Серологическое типирование включает инкубацию лимфоцитов реципиента с сывороткой, содержащей известные антитела против различных аллелей HLA. Если сыворотка содержит антитело, специфичное для аллеля HLA, присутствующего в лимфоците реципиента, антитела связываются с клеткой и активируют сигнальный каскад комплемента, что приводит к лизису клетки. Лизованная клетка впитает добавленный краситель, такой как трипановый синий, позволяющий идентифицировать. Сравнение того, какие сыворотки вызывают лизис клеток, позволяет идентифицировать аллели HLA, присутствующие на клеточной поверхности клеток-реципиентов.

Серологическое типирование дает преимущество быстрого определения выраженных аллелей HLA и игнорирует любые невыраженные аллели, которые могут иметь небольшое иммунологическое значение. Однако он не распознает подклассы аллелей, которые иногда необходимы для сопоставления.

Молекулярная типизация

Аллели HLA могут быть определены путем непосредственного анализа локусов HLA на хромосоме 6. Последовательно-специфические олигонуклеотидные зонды, ПЦР- амплификация специфичных для последовательности праймеров и прямое секвенирование - все это может быть использовано для идентификации аллелей HLA, часто обеспечивая разрешение на уровне аминокислот. Молекулярные методы могут более точно идентифицировать редкие и уникальные аллели, но не предоставляют информации об уровнях экспрессии.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки