Иммуноглобулиноподобный рецептор киллерных клеток - Killer-cell immunoglobulin-like receptor

Иммуноглобулиноподобный рецептор киллерных клеток
Идентификаторы
Условное обозначение КИР
Мембранома 18

Убийца-клеточный иммуноглобулин-подобных рецепторов (Кирс), представляют собой семейство типа I трансмембранных гликопротеинов , экспрессируемых на плазматической мембране из естественных киллеров (NK) клетки и меньшинство Т - клеток . По крайней мере 15 генов и 2 псевдогена, кодирующие карту KIR в области 150 т.п.н. лейкоцитарного рецепторного комплекса (LRC) на хромосоме 19q13.4 человека. Они регулируют убивающую функцию этих клеток, взаимодействуя с молекулами класса I основной гистосовместимости ( MHC ) , которые экспрессируются на всех типах ядерных клеток. Рецепторы KIR могут различать аллельные варианты класса I основной гистосовместимости ( MHC ) , что позволяет им обнаруживать инфицированные вирусом клетки или трансформированные клетки . KIR - это парные рецепторы с активирующими и ингибирующими функциями; большинство KIR являются ингибирующими, что означает, что их распознавание молекул MHC подавляет цитотоксическую активность их NK-клеток. Активируется только ограниченное количество KIR, что означает, что распознавание ими молекул MHC активирует цитотоксическую активность их клетки. Первоначальная экспрессия KIR на NK-клетках является стохастической , но существует образовательный процесс, который проходят NK-клетки по мере их созревания, который изменяет экспрессию KIR, чтобы максимизировать баланс между эффективной защитой и самотолерантностью. В результате роли KIR в уничтожении нездоровых собственных клеток, а не в уничтожении здоровых собственных клеток, KIR участвуют в защите от вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний и рака и повышают их склонность к ним. Молекулы KIR очень полиморфны , что означает, что их последовательности генов сильно различаются между людьми, и полигенны, поэтому крайне редко два неродственных человека обладают одним и тем же генотипом KIR.

В отличие от Т-лимфоцитов, покоящиеся NK-клетки используют предварительно сформированные литические гранулы для уничтожения клеток-мишеней, что подразумевает быстрый цитолитический эффект, требующий тонко регулируемого механизма контроля. Способность сохранять нормальные ткани, но не трансформированные клетки, была известна как гипотеза « пропавшего себя ». Это явление определяется ингибирующими рецепторами, специфичными для МНС класса I, которые функционально доминируют над пусковыми потенциалами, индуцированными активацией рецепторов. Таким образом, NK-клетки используют сложный набор ингибирующих или активирующих взаимодействий рецептор / лиганд, баланс которых тонко регулирует функцию NK-клеток и цитолитическая активность. Рецепторы, демонстрирующие эту функцию, эволюционировали во время филогенеза за счет высокодинамичных процессов, следующих за быстрой эволюцией генов, кодирующих молекулы MHC класса I. Таким образом, у приматов и очень немногих других видов эволюционировавшие рецепторы, ингибирующие MHC класса I, принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов KIR, в то время как у грызунов и других видов та же функция находится под контролем интегральных трансмембранных гликопротеинов типа II, структурно характеризуемых как дисульфидно-связанные. гомодимеры, принадлежащие к семейству белков Ly49.

Функция

Роль в естественных клетках-киллерах

Клетки-естественные киллеры (NK) представляют собой тип лимфоцитарных клеток, участвующих в реакции врожденной иммунной системы на вирусную инфекцию и опухолевую трансформацию клеток-хозяев. Подобно Т-клеткам, NK-клетки обладают многими качествами, характерными для адаптивной иммунной системы , включая производство клеток «памяти», которые сохраняются после столкновения с антигенами, и способность создавать вторичный ответный ответ. В отличие от Т-клеток, рецепторы NK-клеток кодируются зародышевой линией и поэтому не требуют перестройки соматических генов. Поскольку NK-клетки нацелены на собственные клетки, у них есть сложный механизм, с помощью которого они дифференцируют собственные и чужие клетки, чтобы минимизировать разрушение здоровых клеток и максимизировать разрушение нездоровых клеток.

Цитолиз клеток- мишеней естественными клетками- киллерами и выработка цитокинов контролируются балансом тормозных и активирующих сигналов, которым способствуют рецепторы NK-клеток. Рецепторы, ингибирующие NK-клетки, являются частью суперсемейства иммуноглобулин-подобных (IgSF) или суперсемейства лектин- подобных рецепторов С-типа (CTLR). Члены семейства IgSF включают иммуноглобулин-подобный рецептор клеток-киллеров человека (KIR) и иммуноглобулин-подобные транскрипты (ILT). Рецепторы, ингибирующие CTLR, включают CD94 / NKG2A и мышиный Ly49, который, вероятно, аналогичен человеческому KIR.

Роль в Т-клетках

Рецепторы KIR и CD94 (CTLR) экспрессируются 5% Т-клеток периферической крови .

Номенклатура и классификация

Рецепторы KIR названы на основе числа их внеклеточных Ig-подобных доменов (2D или 3D) и длины их цитоплазматического хвоста (длинный (L), короткий (S) или псевдоген (P)). Число, следующее за L, S или P в случае псевдогена, различает рецепторы KIR с таким же количеством внеклеточных доменов и длиной цитоплазматического хвоста. Наконец, звездочка после этой номенклатуры указывает аллельные варианты.

Одиночные замены, вставки или делеции в генетическом материале , кодирующем рецепторы KIR, изменяют сайт терминации гена, в результате чего цитоплазматический хвост становится длинным или коротким, в зависимости от сайта стоп-кодона. Эти одиночные нуклеотидные изменения в нуклеотидной последовательности фундаментально изменяют функцию KIR. За исключением KIR2DL4, который обладает как активирующими, так и ингибирующими способностями, рецепторы KIR с длинными цитоплазматическими хвостами являются ингибирующими, а рецепторы с короткими хвостами активируются.

Типы рецепторов

Тормозящие рецепторы

Ингибирующие рецепторы распознают собственные молекулы MHC класса I на собственных клетках-мишенях, вызывая активацию сигнальных путей, которые останавливают цитолитическую функцию NK-клеток. Молекулы Self-MHC класса I всегда экспрессируются в нормальных условиях. Согласно гипотезе отсутствия себя, ингибирующие рецепторы KIR распознают подавление молекул MHC класса I в инфицированных вирусом или трансформированных собственных клетках, что приводит к тому, что эти рецепторы перестают посылать сигнал ингибирования, что затем приводит к лизису этих нездоровых клеток. Поскольку естественные клетки-киллеры нацелены на инфицированные вирусом клетки-хозяева и опухолевые клетки, ингибирующие рецепторы KIR важны для облегчения самотолерантности.

KIR-ингибирующие рецепторы передают сигнал через свой иммунорецепторный тирозиновый ингибиторный мотив (ITIM) в их цитоплазматическом домене. Когда ингибирующие рецепторы KIR связываются с лигандом, их ITIMs фосфорилируются по тирозину и задействуются протеинтирозинфосфатазы , включая SHP-1. Ингибирование происходит на ранней стадии сигнального пути активации, вероятно, за счет вмешательства этих фосфатаз в путь.

Активация рецепторов

Активирующие рецепторы распознают лиганды, которые указывают на аберрацию клетки-хозяина, включая индуцированные собственные антигены (которые являются маркерами инфицированных собственных клеток и включают MICA, MICB и ULBP, все из которых связаны с молекулами MHC класса 1), измененные собственные антигены (MHC антигены класса I, нагруженные чужеродным пептидом) и / или несобственные (молекулы, кодируемые патогенами). Связывание активирующих рецепторов KIR с этими молекулами вызывает активацию сигнальных путей, которые заставляют NK-клетки лизировать инфицированные или трансформированные вирусом клетки .

Активирующие рецепторы не имеют иммунорецепторного мотива ингибирования тирозинового основания (ITIM), характерного для ингибирующих рецепторов, и вместо этого содержат положительно заряженный остаток лизина или аргинина в своем трансмембранном домене (за исключением KIR2L4), который помогает связывать DAP12, молекулу адаптера. содержащие отрицательно заряженный остаток, а также мотивы активации иммунорецепторного тирозина (ITAM) . Активирующие рецепторы KIR включают KIR2DS, KIR2DL и KIR3DS.

Об активирующих рецепторах известно гораздо меньше, чем об ингибирующих рецепторах. У значительной части человеческой популяции отсутствуют активирующие рецепторы KIR на поверхности их NK-клеток из-за усеченных вариантов KIR2DS4 и 2DL4, которые не экспрессируются на поверхности клетки, у лиц, гетерозиготных по гаплотипу группы A. KIR. Это говорит о том, что отсутствие активирующих рецепторов KIR не является невероятно пагубным, вероятно, потому, что существуют другие семейства активирующих рецепторов на поверхности NK-клеток, которые связывают молекулы MHC класса I, которые, вероятно, экспрессируются у людей с этим фенотипом. Поскольку мало что известно о функции активации рецепторов KIR, возможно, что существует важная функция активации рецепторов KIR, о которой мы еще не знаем.

Активирующие рецепторы имеют более низкое сродство к своим лигандам, чем ингибирующие рецепторы. Хотя цель этой разницы в аффинности неизвестна, возможно, что цитолиз клеток-мишеней происходит предпочтительно в условиях, в которых экспрессия стимулирующих молекул MHC класса I на клетках-мишенях является высокой, что может происходить во время вирусной инфекции. Эта разница, которая также присутствует в Ly49, в мышиный гомолог Кир, склоняет баланс в сторону собственной толерантности.

Выражение

Активирующие и ингибирующие рецепторы KIR экспрессируются на NK-клетках в виде неоднородных, пестрых комбинаций, приводящих к отдельным NK-клеткам. Каждый из ингибирующих рецепторов суперсемейства IgSF и CTLR, экспрессируемых на поверхности NK-клеток, экспрессируется на подмножестве NK-клеток таким образом, что не все классы ингибирующих рецепторов NK-клеток экспрессируются на каждой NK-клетке, но есть некоторое перекрытие. Это создает уникальные репертории NK-клеток, повышая специфичность, с которой NK-клетки распознают инфицированные вирусом и трансформированные собственные клетки. Экспрессия рецепторов KIR определяется в первую очередь генетическими факторами, но недавние исследования показали, что эпигенетические механизмы также играют роль в экспрессии рецепторов KIR. Активирующие и ингибирующие рецепторы KIR, которые распознают одну и ту же молекулу MHC класса I, в большинстве случаев не экспрессируются одной и той же NK-клеткой. Этот паттерн экспрессии полезен в тех клетках-мишенях, которые лишены ингибирующих молекул MHC, но экспрессируют активирующие молекулы MHC, чрезвычайно чувствительны к цитолизу.

Хотя первоначальная экспрессия ингибирующих и активирующих рецепторов на NK-клетках, по-видимому, является стохастической, существует процесс обучения, основанный на аллелях MHC класса I, экспрессируемых хозяином, который определяет окончательный репертуар экспрессии NK-рецепторов. Этот процесс обучения не совсем понятен. Различные рецепторные гены экспрессируются в основном независимо от других рецепторных генов, что подтверждает идею о том, что первоначальная экспрессия рецепторов является стохастической. Однако рецепторы не выражаются полностью независимо друг от друга, что подтверждает идею о том, что существует процесс обучения, который уменьшает количество случайностей, связанных с экспрессией рецепторов. Кроме того, как только ген рецептора NK активируется в клетке, его экспрессия сохраняется для многих поколений клеток. Похоже, что некоторая часть NK-клеток является незрелой в процессе развития и, следовательно, лишена тормозных рецепторов, что делает их гипореактивными по отношению к клеткам-мишеням. В печени плода человека рецепторы KIR и CD49 уже экспрессируются NK-клетками, что указывает на то, что по крайней мере некоторые рецепторы KIR присутствуют в NK-клетках плода, хотя для подтверждения этой идеи необходимы дополнительные исследования. Хотя индукция экспрессии рецептора NK полностью не изучена, одно исследование показало, что клетки-предшественники человека, культивируемые in vitro с цитокинами, превратились в NK-клетки, и многие из этих клеток экспрессировали рецепторы CD94 / NKG2A, рецептор CTLR. Более того, в этих клетках практически отсутствовала экспрессия рецептора KIR, поэтому для индукции KIR явно необходимы дополнительные сигналы.

Баланс между эффективной защитой и самотолерантностью важен для функционирования NK-клеток. Считается, что самотолерантность NK-клеток регулируется описанным выше процессом обучения экспрессии рецепторов, хотя точный механизм неизвестен. Гипотеза «по крайней мере одна» - привлекательная, но еще не полностью обоснованная гипотеза, которая пытается объяснить, каким образом самотолерантность регулируется в процессе обучения. Эта гипотеза утверждает, что репертуар NK-клеток регулируется таким образом, что по крайней мере один ингибирующий рецептор (либо из суперсемейства IgSF, либо CTLR) присутствует на каждой NK-клетке, что обеспечивает самотолерантность. Эффективная защита требует противоположного паттерна экспрессии рецепторов. Совместная экспрессия многих MHC-специфических рецепторов NK-клетками является неблагоприятной, вероятно, потому что клетки, которые коэкспрессируют рецепторы, менее способны атаковать инфицированные вирусом или трансформированные клетки, которые подавили или потеряли одну молекулу MHC, по сравнению с NK-клетками, которые коэкспрессируют рецепторы. -экспрессивные рецепторы в меньшей степени. Следовательно, минимизация коэкспрессии важна для создания эффективной защиты за счет максимальной чувствительности ответа.

Состав

Структура гена

Кластер генов KIR имеет размер примерно 150 т.п.н. и расположен в рецепторном комплексе лейкоцитов (LRC) на хромосоме 19q 13.4 человека. Гены KIR имеют 9 экзонов, которые сильно коррелируют с доменами белка рецептора KIR (лидерные, D0, D1 и D2, стволовые, трансмембранные и цитозольные домены). Кроме того, промоторные области генов KIR имеют более 90% идентичности последовательностей, что указывает на сходную регуляцию транскрипции генов KIR.

Суперсемейство иммуноглобулиноподобных рецепторов клеток-киллеров человека (которые имеют 35-50% идентичности последовательностей и такую ​​же кратность, что и KIR) включает в себя иммуноглобулиноподобные транскрипты (ILT, также известные как лейкоцитарные иммуноглобулиноподобные рецепторы (LIR)), лейкоцит-ассоциированные Ig -подобные рецепторы (LAIR), парные Ig-подобные рецепторы (PIR) и gp49. Более того, сообщалось, что было идентифицировано от 12 до 17 рецепторов KIR. Был единственный предковый ген, из которого все существующие гены рецепторов KIR произошли посредством дупликаций, рекомбинаций и мутаций, и все рецепторы KIR имеют более чем 90% идентичность последовательностей.

Гены

Структура белка

Рецепторы NK-клеток связываются непосредственно с молекулами MHC класса I на поверхности клеток-мишеней. Иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров человека распознают домены α1 и α2 лейкоцитарных антигенов человека класса I (HLA-A, -B и –C), которые являются человеческими версиями MHC. Положение 44 в домене D1 рецепторов KIR и положение 80 в HLA-C важны для специфичности связывания KIR-HLA.

Разнообразие

Аллельное разнообразие

Все гены KIR, кроме двух (KIR2DP1 и KIR3DL3), имеют несколько аллелей, причем KIR3DL2 и KIR3DL1 имеют наибольшее количество вариаций (12 и 11, соответственно). Всего по состоянию на 2012 г. было известно 614 нуклеотидных последовательностей KIR, кодирующих 321 отдельный белок KIR. Кроме того, ингибирующие рецепторы более полиморфны, чем активирующие рецепторы. Подавляющее большинство (69%) замен в последовательности ДНК KIR несинонимичны , а 31% - синонимичны . Отношение несинонимичных замен к синонимичным (dN / dS) больше единицы для каждого KIR и каждого домена KIR, что указывает на то, что имеет место положительный отбор . Кроме того, 5'-экзоны, которые кодируют лидерный пептид и Ig-подобные домены, имеют большую долю несинонимичных замен, чем 3'-экзоны, которые кодируют ствол, трансмембранную область и цитоплазматический хвост. Это указывает на то, что более сильный отбор происходит на 5'-экзонах, которые кодируют внеклеточную часть KIR, которая связывается с MHC. Таким образом, имеется свидетельство сильного отбора на сайтах связывания лиганда KIR, что согласуется с высокой специфичностью сайта связывания лиганда KIR, а также с быстрой эволюцией молекул MHC класса I и вирусов.

Разнообразие генотипов и гаплотипов

Геномы человека различаются по количеству генов KIR, соотношению ингибирующих и активирующих генов и аллельным вариациям каждого гена. В результате этих полигенных и полиморфных вариаций менее 2% неродственных особей имеют один и тот же генотип KIR, а этнические популяции имеют сильно различающиеся частоты генотипов KIR. Это невероятное разнообразие, вероятно, отражает давление со стороны быстро развивающихся вирусов. Было классифицировано 30 различных гаплотипов, все из которых могут быть в общих чертах охарактеризованы гаплотипами группы A и группы B. Гаплотип группы A имеет фиксированный набор генов: KIR3DL3, 2L3, 2DP1, 2DL1, 3DP1, 2DL4, 3DL1, 2DS4 и 3DL2. Гаплотипы группы B включают все другие гаплотипы и, следовательно, имеют вариабельный набор генов, включая несколько генов, отсутствующих в группе A, включая KIR2DS1, 2DS2, 2DS3, 2DS5, 2DL2, 2DL5 и 3DS1. Поскольку группа B имеет как генное, так и аллельное разнообразие (по сравнению только с аллельным разнообразием в группе A), группа B даже более разнообразна, чем группа A. Четыре гена KIR (2DL4, 3DL2, 3DL3 и 3DP1) присутствуют почти во всех гаплотипах KIR. и в результате известны как каркасные гены. Наследование материнских и отцовских гаплотипов приводит к дальнейшему разнообразию индивидуального генотипа KIR.

Группа A имеет только один активирующий рецептор KIR, тогда как группа B содержит множество активирующих рецепторов KIR, и в результате носители гаплотипа группы B имеют более сильный ответ на инфицированные вирусом и трансформированные клетки. В результате огромных миграций коренных народов Индии, Австралии и Америки из Африки активация рецепторов KIR стала выгодной для этих популяций, и в результате эти популяции приобрели активирующие рецепторы KIR.

Изучение генотипов 989 человек, представляющих восемь различных популяций, выявило 111 различных генотипов KIR . Лица с наиболее частым генотипом, составляющие 27% исследованных лиц, являются гомозиготными по гаплотипу группы А. Остальные 110 генотипов KIR, обнаруженные в этом исследовании, являются либо гетерозиготами группы A и группы B, либо гомозиготами группы B (которые неотличимы от гетерозигот только по генотипу). 41% (46) идентифицированных генотипов были обнаружены только у одного человека, и 90% людей имели те же 40 генотипов. Очевидно, что существует большое разнообразие генотипов KIR человека, что позволяет быстро эволюционировать в ответ на быстро эволюционирующие вирусы.

Роль в болезни

Генотипы с доминантным ингибирующим рецептором KIR, вероятно, восприимчивы к инфекциям и репродуктивным нарушениям, но защищают от аутоиммунных заболеваний , тогда как генотипы с доминантным рецептором KIR, вероятно, чувствительны к аутоиммунитету, но защищают от вирусных инфекций и рака. Однако взаимосвязь между подавляющим и стимулирующим доминированием генотипа KIR более сложна, чем это, потому что заболевания настолько разнообразны и имеют так много разных причин, а активация или деактивация иммунной системы не может быть защитной или вредной на каждой стадии заболевания. KIR2DS2 или 2DS1, которые являются активирующими рецепторами, сильно коррелируют с большинством аутоиммунных заболеваний, что логично, поскольку активирующие рецепторы индуцируют сигнальные пути, которые приводят к цитолизу клеток-мишеней. Другой активирующий рецептор, KIR3DS1, защищает от вирусной инфекции гепатита С, связан с замедлением прогрессирования СПИДа и связан с раком шейки матки , который связан с отдельным штаммом ВПЧ . Вероятно, что KIR3DS1 связан с раком шейки матки, несмотря на его стимулирующую природу, поскольку опухоли шейки матки обычно связаны с локализованным воспалением.

Как мишень для наркотиков

1-7F9 представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое связывается с KIR2DL1 / 2L3. Очень похожий Лирилумаб предназначен для лечения рака, например лейкемии.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки