Рибосомопатия - Ribosomopathy
Рибосомопатии - это заболевания, вызываемые аномалиями в структуре или функции белков рибосомных компонентов или генов рРНК , или других генов, продукты которых участвуют в биогенезе рибосом .
Рибосомы
Рибосомы необходимы для синтеза белка во всех живых организмах. Прокариот и эукариот рибосомы оба содержат леску из рибосомной РНК (рРНК) , на котором выстроены большое разнообразие рибосомных белков (RP). Рибосомопатии могут возникать из-за аномалий либо рРНК, либо различных RP.
Номенклатура субъединиц рРНК происходит от единицы Сведберга каждого компонента , которая представляет собой коэффициент седиментации ультрацентрифуги , на который влияет масса, а также форма. Эти S-единицы субъединиц рРНК нельзя просто добавить, потому что они представляют собой меры скорости оседания, а не массы. Рибосомы эукариот несколько крупнее и сложнее прокариотических рибосом. Общая структура 80S эукариотической рРНК состоит из большой 60S-субъединицы (LSU) и маленькой 40S-субъединицы (SSU).
У человека одна единица транскрипции, разделенная двумя внутренне транскрибируемыми спейсерами, кодирует предшественника, 45S . 45S рДНК предшественников состоит из 5 кластеров (каждый из них имеет 30-40 повторов) на хромосомах 13, 14, 15, 21 и 22. Они транскрибируется в ядрышке с помощью РНК - полимеразы I . 45S процессируется в ядре через 32S рРНК в 28S и 5,8S и через 30S в 18S , как показано на диаграмме. 18S является компонентом 40S субъединицы рибосомы. 28S, 5.8S и 5S , которые транскрибируются независимо, являются компонентами 60S. 5S ДНК находится в тандемных массивах (~ 200-300 истинных 5S генов и множество рассеянных псевдогенов ); самый большой находится на хромосоме 1q41-42. 5S рРНК транскрибируется РНК-полимеразой III . Не совсем понятно, почему рРНК процессируется таким образом, а не транскрибируется напрямую в виде зрелой рРНК, но последовательные шаги могут играть роль в правильной укладке рРНК или в последующей сборке RP.
Продуктами этого процессинга в ядре клетки являются четыре основных типа цитоплазматической рРНК: 28S, 5,8S, 18S и 5S субъединицы. и (цитировать) (цитировать) (Клетки млекопитающих также имеют 2 типа молекул митохондриальной рРНК, 12S и 16S .) У человека, как и у большинства эукариот, 18S рРНК является компонентом 40S рибосомной субъединицы, а большая субъединица 60S содержит три виды рРНК ( 5S , 5,8S и 28S у млекопитающих, 25S у растений). 60S рРНК действует как рибозим , катализируя образование пептидной связи , в то время как 40S контролирует комплементарность между антикодоном тРНК и мРНК .
Болезни
Аномальный биогенез рибосом связан с несколькими генетическими заболеваниями человека .
Рибосомопатия связана с атрофией скелетных мышц и лежит в основе большинства анемий Даймонда-Блэкфана (DBA), X-сцепленного подтипа врожденного дискератоза (DKCX), синдрома Тричера- Коллинза (TCS), синдрома Швахмана -Даймонда (SDS) и 5q- миелодиспластического синдром . (5q- МДС) (цитировать) (цитировать) североамериканский индеец детства цирроз (СИК), изолированный врожденный аспления (ICAS) и синдром Боуэн-Конради (BWCNS), CHARGE синдром и АНХ синдром (ANES).
Показаны связанные хромосомы , генотип OMIM , фенотип и возможные точки нарушения:
| имя | хромосома | генотип | фенотип | белок | нарушение (цитировать) (цитировать) |
| DBA1 | 19q13.2 | 603474 | 105650 | RPS19 | От 30S до 18S (цитировать) |
| DBA2 | 8п23-п22 | неизвестный | 606129 | ||
| DBA3 | 10q22-q23 | 602412 | 610629 | RPS24 | От 30S до 18S (цитировать) |
| DBA4 | 15q | 180472 | 612527 | RPS17 | От 30С до 18С |
| DBA5 | 3q29-квартал | 180468 | 612528 | RPL35A | От 32S до 5,8S / 28S (цитировать) |
| DBA6 | 1п22.1 | 603634 | 612561 | RPL5 | 32S до 5,8S / 28S |
| DBA7 | 1п36.1-п35 | 604175 | 612562 | RPL11 | 32S до 5,8S / 28S |
| DBA8 | 2п25 | 603658 | 612563 | RPS7 | От 30С до 18С |
| DBA9 | 6p | 603632 | 613308 | RPS10 | От 30С до 18С |
| DBA10 | 12q | 603701 | 613309 | RPS26 | От 30С до 18С |
| DBA11 | 17p13 | 603704 | 614900 | RPS26 | От 30С до 18С |
| DBA12 | 3п24 | 604174 | 615550 | RPL15 | От 45S до 32S |
| DBA13 | 14q | 603633 | 615909 | RPS29 | |
| DKCX | Xq28 | 300126 | 305000 | дискерин | связаны как с малой ядрышковой РНК H / ACA (мяРНК), так и с РНК-компонентом TERC |
| TCS | |||||
| 5q- | 5q33.1 | 130620 | 153550 | RPS14 | От 30С до 18С |
| SDS | 7q11.21 | 607444 | 260400 | SBDS | От 60 до 80 с |
| CHH | 9п13.3 | 157660 | 250250 | RMRP | процессинг митохондриальной РНК |
| NAIC | 16q22.1 | 607456 | 604901 | Cirhin | частичная потеря взаимодействия между цирхином и NOL11 |
| ICAS | 3p22.1 | 150370 | 271400 | RPSA | |
| BWCNS | 12п13.31 | 611531 | 211180 | EMG1 | От 18 до 40 с |
| ПЛАТА | 8q12.1-q12.2; также 7q21.11 | 608892 | 214800 | CHD7 ; также SEMA3E | |
| ACES | ххх | ххх | RBM28 |
Некоторые рибосомопатии имеют общие черты, такие как наследственная недостаточность костного мозга , которая характеризуется пониженным количеством клеток крови и предрасположенностью к раку . Другие особенности могут включать аномалии скелета и задержку роста. Однако клинически эти заболевания различны и не имеют постоянного набора признаков.
Анемия Даймонда – Блэкфана
За исключением редких генотипов GATA1 , (цитируем) анемия Даймонда – Блэкфана (DBA) возникает в результате множества мутаций, вызывающих рибосомопатии.
Врожденный дискератоз
Х-хромосомой подтип дискератоз Врожденный (DKCX)
Синдром Швахмана-Даймонда
Синдром Швахмана-Даймонда (SDS) вызывается биаллельными мутациями в белке SBDS, которые влияют на его способность связывать гидролиз GTP GTPase EFL1 с высвобождением eIF6 из 60S субъединицы. Клинически SDS влияет на несколько систем, вызывая костные аномалии, а также дисфункцию поджелудочной железы и нейрокогнитивные функции. SBDS связывается с субъединицей 60S в клетках человека и играет роль в присоединении субъединиц и активации трансляции в моделях дрожжей.
5q- миелодиспластический синдром
5q- миелодиспластический синдром (МДС) связан с приобретенной гапло-недостаточностью RPS14 , компонента малой рибосомной субъединицы эукариот (40S) . RPS14 имеет решающее значение для сборки 40S, и истощение RPS14 в человеческих CD34 (+) клетках достаточно, чтобы воспроизвести дефект 5q- эритропоэза с сохранением мегакариоцитов .
Синдром Тричера Коллинза
Синдром Тричера Коллинза (TCS)
Гипоплазия хрящей и волос
Гипоплазия волос и хрящей (CHH) - одни источники уверенно причисляют ее к рибосомопатии, другие ставят под сомнение
Цирроз в детстве у североамериканских индейцев
NAIC - это аутосомно-рецессивная аномалия гена UTP4 , который кодирует цирхин. Желтуха новорожденных со временем переходит в билиарный цирроз печени с тяжелым фиброзом печени .
Изолированная врожденная аспления
Синдром Боуэна – Конради
Синдром Боуэна-Конради (BCS или BWCNS) представляет собой аутосомно-рецессивную аномалию гена EMG1 , который играет роль в сборке малых рибосомных субъединиц (SSU). Большинство пострадавших детей были из семей североамериканских гуттеритов , но BWCNS может затронуть и другие группы населения. Наблюдается скелетная дисморфология, и тяжелая пренатальная и послеродовая недостаточность роста обычно приводит к смерти к одному году жизни.
Другой
Семейный колоректальный рак типа X
В отличие от мутаций 5 генов, связанных с репарацией несоответствия ДНК , которые связаны с синдромом Линча с наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC) из-за микросателлитной нестабильности , семейный колоректальный рак (CRC) типа X (FCCX) вызывает HNPCC, несмотря на микросателлитную стабильность. . FCCX, скорее всего, этиологически гетерогенный, но в некоторых случаях может быть задействован RPS20 .
p53
Путь p53 является центральным в фенотипе рибосомопатии. Рибосомный стресс запускает активацию сигнального пути p53.
Рак
Раковые клетки имеют большие ядрышки неправильной формы, которые могут соответствовать повышающей регуляции транскрипции рибосомных генов и, следовательно, высокой пролиферации клеток . Онкогены , такие как c-Myc , могут активировать транскрипцию рДНК прямым и косвенным образом. С другой стороны, супрессоры опухолей, такие как Rb и p53 , могут подавлять биогенез рибосом. Кроме того, ядрышко является важным клеточным сенсором стресса и играет ключевую роль в активации p53.
Рибосомопатия связана с патологией различных злокачественных новообразований. Некоторые рибосомопатии связаны с повышенным уровнем заболеваемости раком. Например, как SDS, так и 5q-синдром приводят к нарушению кроветворения и предрасположенности к лейкемии . Кроме того, приобретенные дефекты в рибосомных белков, которые не были причастны врожденных ribosomopathies были обнаружены в Т-лимфобластный лейкоз / лимфома , рак желудка и рак яичника .
Таким образом, новые методы лечения рака могут быть нацелены конкретно на биогенез рибосом. В 2014, две экспериментальные агенты ингибируют РНК - полимеразы I, нарушая промотор рДНК комплекс: CX-5461 активирует p53 с помощью ядерного стресса и индуцирует апоптоз в лейкемии и лимфомы клеток, оставляя нормальные клетки невредимыми; BMH-21 ингибирует транскрипцию рДНК и индуцирует кэпирование ядрышек или реорганизацию ядрышек. Этот ядерный стресс в конечном итоге вызывает снижение пролиферации и гибели клеток. Он также активирует p-53, но активация p-53 не требуется для того, чтобы лекарство было эффективным. Эти лекарства обещают, что они не повреждают ДНК здоровых клеток и нацелены на то, что раковые клетки в значительной степени зависят от биогенеза рибосом. Было сказано, что биогенез рибосом - это «ахиллесова пята раковых клеток».