Микроцефалин - Microcephalin
| Белок микроцефалина | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Условное обозначение | Микроцефалин | ||||||||
| Pfam | PF12258 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR022047 | ||||||||
| |||||||||
Микроцефалин ( MCPH1 ) - это ген, который экспрессируется во время развития мозга плода. Определенные мутации в MCPH1 , когда они гомозиготны , вызывают первичную микроцефалию - сильно уменьшенный мозг . Следовательно, было высказано предположение, что варианты играют роль в развитии мозга. Однако у нормальных людей ни этот, ни другой аналогично изученный ген микроцефалии, ASPM, еще не продемонстрировали влияния на умственные способности или поведение . Тем не менее, была установлена связь между нормальными вариациями в структуре мозга, измеренными с помощью МРТ (т. Е. В первую очередь площадью кортикальной поверхности и общим объемом мозга), но только у женщин, и общими генетическими вариантами как в гене MCPH1, так и в другом аналогичном изученном гене микроцефалии. , CDK5RAP2 .
Состав
Белки микроцефалина содержат следующие три домена:
- N-концевой домен BRCT
- Центральный домен белка микроцефалина ( InterPro : IPR022047 )
- С-концевой домен BRCT
Выражение в мозгу
MCPH1 экспрессируется в головном мозге плода , в развивающемся переднем мозге и на стенках боковых желудочков . Клетки этой области делятся, производя нейроны, которые мигрируют, чтобы в конечном итоге сформировать кору головного мозга .
Эволюция
Производная форма MCPH1 появилась около 37 000 лет назад (в любое время между 14 000 и 60 000 лет назад) и распространилась, став самой распространенной формой микроцефалина во всем мире, за исключением Африки к югу от Сахары ; такое быстрое распространение предполагает выборочную развертку . Однако ученые не определили эволюционное давление, которое могло вызвать распространение этих мутаций. Считается, что этот вариант гена способствует увеличению объема мозга и может коррелировать с распространением тональных языков , хотя современное распределение хромосом, несущих предковые формы MCPH1 и ASPM, не показало, что ни микроцефалин, ни ASPM не оказали существенного влияния на IQ .
Производная форма MCPH1, возможно, произошла от линии, отделенной от современных людей примерно 1,1 миллиона лет назад и позже интрогрессированной в человека. Это открытие подтверждает возможность смешения современного человека и вымершего Homo spp . В то время как неандертальцы были предложены в качестве возможного источника этого гаплотипа, гаплотип не был обнаружен у людей, использованных для подготовки первого варианта генома неандертальца.
Полемика
Результаты исследования вызвали серьезные споры в научном мире. Джон Дербишир писал, что в результате результатов «наша заветная национальная мечта о хорошо смешанной и гармоничной меритократии [...] может оказаться недостижимой». Ричард Левонтин рассматривает две опубликованные статьи как «вопиющие примеры выхода за рамки данных, чтобы попытаться произвести фурор». Брюс Лан утверждает, что наука об исследованиях является надежной, и открыто признает, что прямая связь между этими конкретными генами и познанием или интеллектом четко не установлена. Лан сейчас занимается другими областями обучения. Более поздние исследования не обнаружили, что эти варианты генов связаны с умственными способностями или познанием.
Более поздние исследования генетических ассоциаций Mekel-Bobrov et al. и Evans et al. также сообщили, что генотип MCPH1 подвергся положительному отбору. Анализ Timpson et al. , не обнаружил «никаких значимых ассоциаций с размером мозга и различными когнитивными показателями». Более позднее исследование 2010 г., проведенное Rimol et al. продемонстрировали связь между размером и структурой мозга и двумя генами микроцефалии, MCPH1 (только у женщин) и CDK5RAP2 (только у мужчин). В отличие от предыдущих исследований, в которых рассматривалось только небольшое количество экзонных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и не изучались полоспецифичные эффекты, в этом исследовании использовалась технология микрочипов для генотипирования ряда SNP, связанных со всеми четырьмя генами MCPH, включая восходящие и нисходящие. регулирующие элементы , и допускаются отдельные эффекты для мужчин и женщин.
Модельные организмы
| Характерная черта | Фенотип |
|---|---|
| Жизнеспособность гомозигот | Обычный |
| Плодородие | Аномальный |
| Масса тела | Обычный |
| Беспокойство | Обычный |
| Неврологическое обследование | Аномальный |
| Сила захвата | Обычный |
| Горячая тарелка | Обычный |
| Дисморфология | Обычный |
| Косвенная калориметрия | Обычный |
| Тест толерантности к глюкозе | Обычный |
| Слуховой ответ ствола мозга | Аномальный |
| DEXA | Обычный |
| Рентгенография | Обычный |
| Температура тела | Обычный |
| Морфология глаза | Аномальный |
| Клиническая химия | Обычный |
| Гематология | Обычный |
| Микроядерный тест | Аномальный |
| Вес сердца | Обычный |
| Гистопатология кожи | Обычный |
| Гистопатология головного мозга | Обычный |
| Гистопатология глаз | Аномальный |
| Сальмонеллезная инфекция | Обычный |
| Citrobacter инфекция | Обычный |
| Все тесты и анализы от |
Модельные организмы использовались при изучении функции MCPH1. Линия условно нокаутных мышей , получившая название Mcph1 tm1a (EUCOMM) Wtsi, была создана в рамках программы консорциума International Knockout Mouse Consortium - проекта высокопроизводительного мутагенеза для создания и распространения моделей болезней на животных среди заинтересованных ученых.
Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения эффектов делеции. Двадцать четыре теста были проведены на мутантных мышах, и было обнаружено шесть значительных отклонений. Гомозиготные мутантные животные были бесплодны, не имели ушного рефлекса , имели умеренную степень нарушения слуха , аномальную морфологию роговицы, морфологию хрусталика и катаракту , а также демонстрировали хромосомную нестабильность в тесте на микроядер .
MCPH1 участвует в ответе на повреждения ДНК, опосредованном ATM и ATR, который включает восстановление повреждений ДНК . У людей нарушения развития нервной системы, включая микроцефалию , часто связаны с недостаточной реакцией на повреждение ДНК. У мышей, лишенных MCPH1, ионизирующее излучение , повреждающее ДНК, вызывает массивный апоптоз в неокортексе . Утрата функции гена Mcph1 у мышей ставит под угрозу гомологичную рекомбинационную репарацию повреждений ДНК , тем самым увеличивая нестабильность генома . Облегчение MCPH1 ответа на повреждение ДНК, по-видимому, необходимо для правильного размножения и дифференцировки нейропрогениторных клеток.
Другие гены MCPH
Помимо MCPH1, другие гены были названы генами MCPH на основании их роли в размере мозга. К ним относятся WDR62 ( MCPH2 ), CDK5RAP2 ( MCPH3 ), KNL1 ( MCPH4 ), ASPM ( MCPH5 ), CENPJ ( MCPH6 ), стил ( MCPH7 ), CEP135 ( MCPH8 ), CEP152 ( MCPH9 ), ZNF335 ( MCPH10 ), PHC1 ( MCPH11 ) и CDK6 ( MCPH12 ).
Научные исследования
В марте 2019 года китайские ученые сообщили о внедрении гена MCPH1, связанного с мозгом человека, в лабораторных макак-резусов , в результате чего трансгенные обезьяны работали лучше и быстрее отвечали на «тесты краткосрочной памяти, включающие соответствие цвета и формы», по сравнению с контрольными нетрансгенными животными. обезьяны, по мнению исследователей.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Сюй Х, Ли Дж, Стерн Д.Ф. (август 2004 г.). «Микроцефалин представляет собой белок ответа на повреждение ДНК, участвующий в регуляции CHK1 и BRCA1» . Журнал биологической химии . 279 (33): 34091–4. DOI : 10.1074 / jbc.C400139200 . PMID 15220350 .
- Ван Ый, Су Би (июнь 2004 г.). «Молекулярная эволюция микроцефалина, гена, определяющего размер человеческого мозга» . Молекулярная генетика человека . 13 (11): 1131–7. DOI : 10,1093 / HMG / ddh127 . PMID 15056608 .
- Бейтс Т.К., Лучано М., Линд П.А., Райт М.Дж., Монтгомери Г.В., Мартин Н.Г. (2008). «Недавно полученные варианты генов размером с мозг ASPM, MCPH1, CDK5RAP и BRCA1, не связанных с общим познанием, чтением или языком». Интеллект . 36 (6): 689–93. DOI : 10.1016 / j.intell.2008.04.001 .
- Passemard S, Kaindl AM, Titomanlio L, Gerard B, Gressens P, Verloes A (1993). «Первичная аутосомно-рецессивная микроцефалия» . В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP (ред.). GeneReviews . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301772 .
внешние ссылки
- «Мозги неандертальца» - лекция Брюса Лана из подкастов NYAS.