Рецептор мелатонина - Melatonin receptor

рецептор мелатонина 1А
Идентификаторы
Условное обозначение MTNR1A
Ген NCBI 4543
HGNC 7463
OMIM 600665
RefSeq NM_005958
UniProt P48039
Прочие данные
Locus Chr. 4 q35.1
рецептор мелатонина 1B
Идентификаторы
Условное обозначение MTNR1B
Ген NCBI 4544
HGNC 7464
OMIM 600804
RefSeq NM_005959
UniProt P49286
Прочие данные
Locus Chr. 11 q21-q22

Рецепторы мелатонина - это рецепторы , связанные с G-белком (GPCR), которые связывают мелатонин . Были клонированы три типа рецепторов мелатонина . Подтипы рецепторов MT 1 (или Mel 1A, или MTNR1A) и MT 2 (или Mel 1B, или MTNR1B) присутствуют у людей и других млекопитающих , в то время как дополнительный подтип рецептора мелатонина MT 3 (или Mel 1C или MTNR1C) был идентифицирован у амфибий. и птицы . Рецепторы имеют решающее значение в сигнальном каскаде мелатонина. В области хронобиологии было обнаружено, что мелатонин играет ключевую роль в синхронизации биологических часов. Секреция мелатонина эпифизом имеет циркадный ритм, регулируемый супрахиазматическим ядром (SCN), находящимся в головном мозге. SCN функционирует как регулятор времени для мелатонина; мелатонин затем следует по петле обратной связи, чтобы уменьшить возбуждение нейронов SCN. Рецепторы MT 1 и MT 2 контролируют этот процесс. Рецепторы мелатонина находятся по всему телу в таких местах, как мозг, сетчатка глаза, сердечно-сосудистая система , печень и желчный пузырь , толстая кишка, кожа, почки и многие другие. В 2019 году сообщалось о рентгеновских кристаллах и крио-ЭМ структурах МТ 1 и МТ 2 .

История

О мелатонине известно с начала 20-го века благодаря экспериментам, проведенным Кэри П. МакКордом и Флойдом П. Алленом. Два ученых получили экстракт шишковидной железы крупного рогатого скота и заметили его побледнение на коже головастиков. Химическое вещество мелатонин было обнаружено и выделено в шишковидной железе в 1958 году врачом доктором Аароном Б. Лернером . Доктор Лернер назвал это соединение мелатонином из-за его способности осветлять кожу. Открытие сайтов связывания с высоким сродством для мелатонина было обнаружено ближе к концу 20 века. В эксперименте по поиску этих сайтов связывания для выделения сайта использовалась стратегия экспрессионного клонирования. Рецептор был впервые клонирован из меланофоров Xenopus laevis. В последние годы исследования мелатонина показали, что он улучшает неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, отек мозга и черепно-мозговые травмы, алкоголизм и депрессия. Кроме того, регуляция аддиктивного поведения была связана с увеличением уровня цАМФ, связанного с рецепторами мелатонина, в мезолимбической дофаминергической системе. Лечение мелатонином также изучалось как средство от нарушенных циркадных ритмов, обнаруживаемых в таких условиях, как нарушение суточного ритма, сменная работа и типы бессонницы.

Функция и регулирование

Общий

Мелатонин выполняет множество функций по всему телу. Хотя его роль в улучшении сна наиболее известна, мелатонин участвует в широком спектре биологических процессов. Помимо улучшения сна, мелатонин также регулирует секрецию гормонов, ритмы репродуктивной активности, иммунную функцию и циркадные ритмы. Кроме того, мелатонин действует как нейропротектор , болеутоляющий, опухолевый супрессор, стимулятор репродукции и антиоксидант . Мелатонин оказывает противовозбуждающее действие на активность мозга, примером чего является снижение эпилептической активности у детей, то есть он является тормозящим передатчиком. Функциональное разнообразие рецепторов мелатонина определяет диапазон влияния мелатонина на различные биологические процессы. Некоторые функции / эффекты связывания мелатонина с его рецептором были связаны с одной из специфических версий рецептора, которые были выделены (MT 1 , MT 2 , MT 3 ). Паттерны экспрессии рецепторов мелатонина уникальны. У млекопитающих рецепторы мелатонина находятся в головном мозге и некоторых периферических органах. Однако существуют значительные различия в плотности и локализации экспрессии рецепторов МТ у разных видов, и рецепторы проявляют разное сродство к разным лигандам.

MT 1

Стимулирующие сон эффекты мелатонина были связаны с активацией рецептора MT 1 в супрахиазматическом ядре (SCN), который оказывает ингибирующее действие на активность мозга. Хотя фазовая активность мелатонина в значительной степени связана с рецептором MT 2 , есть данные, позволяющие предположить, что рецептор MT 1 играет роль в процессе вовлечения в циклы свет-темнота. Это свидетельство получено в результате эксперимента, в котором мышам дикого типа (WT) и мышам с нокаутом MT 1 (KO) давали мелатонин и наблюдали скорость его вовлечения. Увлечение наблюдалось ускорение в WT мышей при дозе мелатонина , но не в MT 1 KO мышей , которые приводят к выводу , что MT 1 играет роль в активности фазового сдвига.

Образцы выражения
Рецептор мелатонина МТ- 1 находится на клеточной мембране. У человека он состоит из 351 аминокислоты, кодируемой в хромосоме 4. Его основная функция здесь - ингибитор аденилатциклазы , который работает, когда MT 1 связывается с другими G-белками . В организме человека МТ 1 подтип выражается в PARS tuberalis в гипофиз , сетчатку, а также супрахиазматических ядра в гипоталамусе , и, скорее всего , найти в коже человека. С возрастом у людей экспрессия MT 1 и SCN снижается, поскольку скорость реакции MT 1 снижается, а секреция пролактина снижается.

MT 2

Было показано, что рецептор MT 2 выполняет несколько функций в организме. У людей экспрессия подтипа MT 2 в сетчатке позволяет предположить, что действие мелатонина на сетчатку млекопитающих происходит через этот рецептор. Исследования показывают, что мелатонин ингибирует Ca2 + -зависимое высвобождение дофамина . Считается, что действие мелатонина на сетчатку влияет на несколько светозависимых функций, включая фагоцитоз и отслаивание диска фотопигмента. Помимо сетчатки, этот рецептор экспрессируется на остеобластах и увеличивается при их дифференцировке. MT 2 регулирует пролиферацию и дифференцировку остеобластов и регулирует их функцию по отложению костной ткани. Передача сигналов MT 2, по- видимому, также участвует в патогенезе диабета 2 типа . Активация рецептора МТ 2 способствует расширению сосудов, что снижает температуру тела в конечностях при дневном приеме. Наиболее заметная из функций, которые в значительной степени опосредуются рецептором МТ 2, - это функция сдвига фазы внутренних циркадных часов для вовлечения в естественный цикл света-темноты Земли. Как отмечалось выше, рецептор МТ 1 участвует в фазовом сдвиге, но эта роль вторична по сравнению с рецептором МТ 2 . В экспериментах с участием мышей MT 1 KO (и WT в качестве контроля) группы WT и MT 1 KO проявляли активность по сдвигу фазы. С другой стороны, мыши MT 2 KO не могли сдвигать фазу, что позволяет предположить, что рецептор MT 2 необходим для сдвига фазы внутренних циркадных часов.

Образцы выражения
Подтип MT 2 (клеточная мембрана) экспрессируется в сетчатке , а также обнаруживается в коже; МРНК рецептора MT 2 не была обнаружена гибридизацией in situ в супрахиазматическом ядре крысы или pars tuberalis. Рецептор MT 2 находится в четвертой хромосоме человека и состоит из 351 аминокислоты. Недавно ученые изучали взаимосвязь между рецептором MT 2 и нарушениями сна, тревогой, депрессией и болью. Поскольку было обнаружено, что рецепторы MT 2 через NREMS способствуют регуляции сна и обладают эффектом снижения тревожности, ученые начали рассматривать MT 2 в качестве мишени для лечения вышеупомянутых недугов.

MT 3

В то время как МТ 3 был кратко описан в его потенциальной роли регулирования давления жидкости внутри глаза, она не несет ту же значимость для критического биологического процесса , таких как поощрение сна, двигательной активность, и циркадной регуляция ритма , что МТ 1 и МТ 2 сделать . MT3 также выполняет роль детоксикации в печени, сердце, кишечнике, почках, мышцах и жирах.

Образцы выражения
Подтип MT 3 у многих позвоночных, не являющихся млекопитающими, экспрессируется в различных областях мозга. MT 3 также известен как фермент детоксикации редуктазы (хинонредуктаза 2). Фермент находит свое применение в основном в «печени, почках, сердце, легких, кишечнике, мышцах и коричневой жировой ткани» ... и есть важные исследования, подтверждающие утверждение, что MT 3 помогает регулировать давление, которое развивается внутри глаза.

Связывание мелатонина

Рецепторы мелатонина MT 1 и MT 2 представляют собой рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), которые обычно прикрепляются к поверхности клетки, так что они могут принимать внешние сигналы мелатонина. Связывание мелатонина с рецептором MT 1 приводит к ингибированию продукции цАМФ и протеинкиназы A (PKA). Хотя также показано, что активация рецептора МТ2 ингибирует продукцию цАМФ, она дополнительно ингибирует продукцию цГМФ. Связывание мелатонина с рецепторами MT 1 и MT 2 - только один из путей, по которым он проявляет свое влияние. Помимо связывания с мембраносвязанными GPCR (MT 1 и MT 2 ) мелатонин также связывается с внутриклеточными и ядерными рецепторами.

Регулирование рецепторов мелатонина

Различные типы рецепторов мелатонина регулируются по-разному. Когда рецептор МТ 1 подвергается действию типичных уровней мелатонина, не происходит изменений в плотности рецептора клеточной мембраны, сродстве к субстрату или функциональной чувствительности. Однако та же тенденция не проявляется в рецепторах MT 2 . Введение типичных уровней мелатонина приводило к удалению рецепторов MT 2 из мембраны (интернализации) и снижению чувствительности рецептора к мелатонину. Эти ответы помогают рецептору MT 2 выполнять свою роль в фазовом сдвиге циркадных часов , регулируя чувствительность и доступность популяции MT 2 к мелатонину. Эта десенсибилизация и / или интернализация характерны для многих GPCR . Часто связывание мелатонина с MT 2 и последующая десенсибилизация могут привести к интернализации этого рецептора, что снижает доступность мембраносвязанного рецептора мелатонина, что препятствует тому, чтобы дополнительный мелатонин имел столь же устойчивый эффект, как первоначальное применение. Поскольку у обоих этих подтипов рецепторов есть регулярные ритмы, интернализация и результирующее снижение доступности рецепторов после введения типичных уровней мелатонина будет эффективно сдвигать фазу этого ритма в MT 2 . Поведение каждого из этих рецепторов при длительном воздействии их главного агониста - мелатонина - указывает на функции, для которых каждый из них имеет решающее значение.

Роль в циркадных ритмах

Поскольку SCN отвечает за производство мелатонина шишковидной железой , он создает петлю обратной связи, которая регулирует выработку мелатонина в соответствии с главными циркадными часами. Как обсуждалось ранее, рецептор МТ 1 в основном считается основным игроком, способствующим засыпанию, а рецептор МТ 2 наиболее сильно связан с активностью сдвига фазы. Оба основных подтипа рецептора мелатонина экспрессируются в относительно больших количествах в SCN, что позволяет ему как регулировать циклы сна-бодрствования, так и вызывать фазовый сдвиг в ответ на естественные циклы свет-темнота. Это функциональное разнообразие рецепторов мелатонина помогает дать SCN способность не только сохранять около 24-часового времени и вовлекаться в точно 24-часовой период, но также регулировать, среди других факторов, бодрствование и активность на протяжении всего этого цикла.

Дисфункция и дополнительный прием мелатонина

Роль мелатонина как гормона в организме является его наиболее широко известной и основной целью дополнительного мелатонина. Многие люди, которые борются с засыпанием, принимают добавки мелатонина, чтобы помочь им уснуть. Однако влияние мелатонина на организм простирается гораздо дальше, чем простое улучшение сна. Мелатонин также называют «клеточным протектором». Исследования показали, что более высокие циркадные уровни мелатонина соответствуют более низким показателям рака груди, в то время как аномально низкие уровни мелатонина в сыворотке крови могут увеличить вероятность развития рака груди у женщины. Нерегулярные / аритмичные уровни мелатонина, помимо рака, связаны с развитием сердечно-сосудистых заболеваний.

Селективные лиганды

Агонисты

Антагонисты

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки