Йодтиронин дейодиназа - Iodothyronine deiodinase

Тироксин-5-дейодиназа III типа
Каталитическое ядро ​​мышиного йодтирониндейодиназы 3, полученное из записи PDB 4TR3
Идентификаторы
ЕС нет.	1.97.1.11
№ CAS	74506-30-2
Базы данных
IntEnz	Просмотр IntEnz
BRENDA	BRENDA запись
ExPASy	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	Запись в KEGG
MetaCyc	метаболический путь
ПРИАМ	профиль
Структуры PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	Amigo / QuickGO
Поиск ЧВК статьи PubMed статьи NCBI белки

Йодтиронин deiodinases ( ЕК 1.21.99.4 и ЕС 1.21.99.3 ) является подсемейство deiodinase ферментов важно в активации и деактивации гормонов щитовидной железы . Тироксин (Т ₄ ), предшественник 3,5,3'- трийодтиронина (Т ₃ ), превращается в Т ₃ под действием дейодиназы. Т ₃ , связываясь с ядерным рецептором гормона щитовидной железы , влияет на экспрессию генов практически в каждой клетке позвоночных. Йодтиронин дейодиназы необычны тем, что эти ферменты содержат селен в форме редкой аминокислоты селеноцистеина .

Эти ферменты не следует путать с йодтирозин дейодиназами , которые также являются дейодиназами, но не членами семейства йодтиронина. Йодтирозин дейодиназы (в отличие от йодтиронин дейодиназ) не используют селеноцистеин или селен. Ферменты йодтирозина воздействуют на йодированные молекулы с одиночным тирозиновым остатком для удаления йода и не используют в качестве субстратов молекулы с двойным тирозиновым остатком различных йодотиронинов .

Активация и деактивация

В тканях дейодиназы могут активировать или инактивировать гормоны щитовидной железы:

• Активация происходит путем превращения прогормона тироксина (Т ₄ ) в активный гормон трийодтиронин (Т ₃ ) посредством удаления атома йода на внешнем кольце.
• Инактивация гормонов щитовидной железы происходит путем удаления атома йода на внутреннем кольце, который превращает тироксин в неактивный обратный трийодтиронин (rT ₃ ) или который превращает активный трийодтиронин в дийодтиронин (T ₂ ).

Основная часть дейодирования тироксина происходит внутри клеток.

Активность дейодиназы 2 можно регулировать путем убиквитинирования:

• Ковалентное присоединение убиквитина инактивирует D2, нарушая димеризацию, и направляет его на деградацию в протеосоме .
• Деубиквитинирование, удаляющее убиквитин из D2, восстанавливает его активность и предотвращает протеосомную деградацию.
• Каскад Hedgehog увеличивает убиквитинирование D2 за счет активности WSB1 , снижая активность D2.

D-пропранолол ингибирует тироксин дейодиназу, тем самым блокируя превращение Т ₄ в Т ₃ , обеспечивая некоторый, хотя и минимальный терапевтический эффект.

Реакции

Реакции, катализируемые конкретными изоформами дейодиназы

Активность и регуляция йодтирониндейодиназы

Состав

Три фермента дейодиназы имеют общие структурные особенности, хотя идентичность их последовательностей ниже 50%. Каждый фермент весит от 29 до 33 кДа. Дейодиназы представляют собой димерные интегральные мембранные белки с отдельными трансмембранными сегментами и большими глобулярными головками (см. Ниже). У них есть TRX-складка, которая содержит активный сайт, включающий редкую аминокислоту селеноцистеин и два остатка гистидина . Селеноцистеин кодируется кодоном UGA, который обычно означает терминацию пептида через стоп-кодон. В экспериментах по точечной мутации с дейодиназой 1 замена UGA на стоп-кодон TAA приводила к полной потере функции, в то время как замена UGA на цистеин (TGT) заставляла фермент работать с нормальной эффективностью около 10%. Для того чтобы UGA читался как селеноцистеиновая аминокислота вместо стоп-кодона, необходимо, чтобы нижестоящая последовательность стволовой петли, последовательность вставки селеноцистеина (SECIS), присутствовала для связывания с SECIS-связывающим белком-2 (SBP-2. ), который связывается с фактором удлинения EFsec. Трансляция селеноцистеина неэффективна, хотя она важна для функционирования фермента. Дейодиназа 2 локализована на мембране ER, а дейодиназа 1 и 3 находятся в плазматической мембране.

Родственные каталитические домены дейодиназ 1-3 имеют пероксиредоксиновую складку, связанную с тиоредоксином. Ферменты катализируют восстановительное удаление йода, тем самым окисляясь подобно Prx, с последующей восстановительной рециркуляцией фермента.

Типы

У большинства позвоночных есть три типа ферментов, которые могут дейодировать гормоны щитовидной железы :

Функция

Дейодиназа 1 одновременно активирует Т ₄ с образованием Т ₃ и инактивирует Т ₄ . Помимо его повышенной функции по выработке экстратироидного Т ₃ у пациентов с гипертиреозом , его функция менее изучена, чем дейодиназа 2 D2 или D3, расположенная в мембране ER, превращает T ₄ в T ₃ и является основным источником цитоплазматического пула T _3. . Дейодиназа 3 предотвращает активацию Т ₄ и инактивирует Т ₃ . D2 и D3 важны для гомеостатической регуляции, поддерживая уровни Т ₃ в плазме и на клеточном уровне. При гипертиреозе регуляция D2 понижается, а регуляция D3 повышается, чтобы удалить лишний Т ₃ , в то время как при гипотиреозе регуляция D2 повышается, а регуляция D3 понижается, чтобы повысить уровни цитоплазматического T ₃ .

Уровни Т _{3 в} сыворотке остаются довольно постоянными у здоровых людей, но D2 и D3 могут регулировать тканеспецифичные внутриклеточные уровни Т ₃ для поддержания гомеостаза, поскольку уровни Т ₃ и Т ₄ могут варьироваться в зависимости от органа. Дейодиназы также обеспечивают пространственный и временной контроль уровня гормонов щитовидной железы. Уровни D3 являются самыми высокими на ранних стадиях развития и со временем снижаются, в то время как уровни D2 высоки в моменты значительных метаморфических изменений в тканях. Таким образом, D2 позволяет производить достаточное количество T ₃ в необходимые моменты времени, в то время как D3 может защищать ткань от чрезмерного воздействия T ₃ .

Кроме того, йодтиронин дейодиназы (тип 2–3; DIO2 и DIO3 соответственно) реагируют на сезонные изменения секреции мелатонина, вызванной фотопериодом, и регулируют перигипоталамический катаболизм прогормона тироксина (Т4). В долгие летние дни производство гипоталамического Т3 увеличивается из-за DIO-2-опосредованного превращения Т4 в биологически активный гормон. Этот процесс позволяет активировать анаболические нейроэндокринные пути, которые поддерживают репродуктивную способность и увеличивают массу тела. Однако во время адаптации к репродуктивно ингибирующим фотопериодам уровни T3 снижаются из-за перигипоталамической экспрессии DIO3, которая катаболизирует T4 и T3 в рецепторно-неактивные амины.

Deiodinase 2 также играет существенную роль в термогенез в бурой жировой ткани (BAT). В ответ на симпатическую стимуляцию, понижение температуры или перекармливание BAT, D2 увеличивает окисление жирных кислот и разъединяет окислительное фосфорилирование посредством разобщения белка, вызывая выработку митохондриальным теплом. D2 увеличивается во время холодового стресса в BAT и увеличивает внутриклеточные уровни T ₃ . В моделях с дефицитом D2 дрожь является поведенческой адаптацией к холоду. Однако производство тепла намного менее эффективно, чем разобщающее окисление липидов.

Актуальность болезни

При кардиомиопатии сердце возвращается к программированию генов плода из-за перегрузки сердца. Как и во время развития плода, уровни гормонов щитовидной железы низкие в перегруженной ткани сердца в локальном гипотиреоидном состоянии, с низкими уровнями дейодиназы 1 и дейодиназы 2. Хотя уровни дейодиназы 3 в нормальном сердце обычно низкие, при кардиомиопатии активность дейодиназы 3 повышена. для уменьшения оборота энергии и потребления кислорода.

Гипотиреоз - это заболевание, диагностируемое по снижению уровня тироксина в сыворотке крови (Т ₄ ). Представление у взрослых приводит к снижению метаболизма, увеличению веса и нервно-психическим осложнениям. Во время развития гипотиреоз считается более тяжелым и приводит к нейротоксичности в виде кретинизма или других когнитивных расстройств человека, измененного метаболизма и недоразвития органов. Воздействие лекарств и окружающей среды может привести к гипотиреозу с изменением активности фермента дейодиназы. Препарат иопановая кислота (ВГД) снижает пролиферацию кожных клеток за счет ингибирования фермента дейодиназы 1 или 2 типа, снижая превращение Т ₄ в Т ₃ . Экологическое химическое вещество DE-71, бромированный антипирен ПБДЭ пентаБДЭ, снижает транскрипцию печеночной дейодиназы I и активность ферментов у новорожденных крыс с гипотиреозом.

Количественная оценка активности ферментов

In vitro , включая эксперименты с культурами клеток , активность дейодирования определяют путем инкубации клеток или гомогенатов с высокими количествами меченого тироксина (Т ₄ ) и необходимых косубстратов . В качестве меры дейодирования определяется и выражается продукция радиоактивного йода и других физиологических метаболитов , в частности Т ₃ или обратный Т ₃ (например, в фмоль / мг белка в минуту).

In vivo активность дейодирования оценивается по равновесным уровням свободного Т ₃ и свободного Т ₄ . Простое приближение - это отношение Т ₃ / Т ₄ , более сложный подход - вычисление суммарной активности периферических дейодиназ (GD) на основе свободного Т ₄ , свободного Т ₃ и параметров связывания , диссоциации и кинетики гормонов белков . В нетипичных случаях этот последний подход может выиграть от измерения TBG , но обычно требует только измерения TSH, fT3 и fT4, и, как таковой, не требует дополнительных лабораторных требований, кроме измерения того же самого.

Смотрите также

• Йодтирозин дейодиназа
• Селен, раздел Эволюция в биологии

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

• Дейодиназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)