Международный проект HapMap - International HapMap Project
Международный проект HapMap является организацией , которая направлена на разработку гаплотип карты ( HapMap ) из генома человека , чтобы описать общие закономерности человеческой генетической изменчивости . HapMap используется для поиска генетических вариантов, влияющих на здоровье, болезни и реакцию на лекарства и факторы окружающей среды. Информация, полученная в рамках проекта, находится в свободном доступе для исследования.
Международный проект HapMap - это результат сотрудничества исследователей из академических центров, некоммерческих биомедицинских исследовательских групп и частных компаний в Канаде , Китае (включая Гонконг ), Японии , Нигерии , Великобритании и США . Официально он начался со встречи 27-29 октября 2002 г. и должен был продлиться около трех лет. Он состоит из двух этапов; полные данные, полученные на этапе I, были опубликованы 27 октября 2005 г. Анализ набора данных для этапа II был опубликован в октябре 2007 г. Набор данных для этапа III был выпущен весной 2009 г., а публикация с окончательными результатами была опубликована в сентябре 2010 г.
Задний план
В отличие от более редких менделевских заболеваний, комбинации различных генов и окружающей среды играют роль в развитии и прогрессировании общих заболеваний (таких как диабет , рак , болезни сердца , инсульт , депрессия и астма ) или в индивидуальной реакции на фармакологические препараты. агенты. Чтобы найти генетические факторы, участвующие в этих заболеваниях, можно в принципе провести исследование ассоциации в целом по геному : получить полную генетическую последовательность нескольких индивидуумов, у некоторых есть заболевание, а у некоторых нет, а затем искать различия между двумя наборами геномов. . В то время этот подход был невозможен из-за стоимости полного секвенирования генома . Проект HapMap предложил ярлык.
Хотя у любых двух неродственных людей примерно 99,5% последовательности ДНК , их геномы различаются в определенных местах нуклеотидов . Такие сайты известны как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и каждая из возможных результирующих форм генов называется аллелем . Проект HapMap фокусируется только на общих SNP, где каждый аллель встречается как минимум в 1% населения.
У каждого человека есть две копии всех хромосом , кроме половых хромосом у мужчин . Для каждого SNP комбинация аллелей человека называется генотипом . Под генотипированием понимается определение генотипа человека в определенном месте. В рамках проекта HapMap была выбрана выборка из 269 человек, отобрано несколько миллионов четко определенных SNP, проведено генотипирование людей по этим SNP и опубликованы результаты.
Аллели близлежащих SNP на одной хромосоме коррелированы. В частности, если известен аллель одного SNP для данного человека, часто можно предсказать аллели ближайших SNP. Это связано с тем, что каждый SNP возник в истории эволюции как единичная точечная мутация , а затем передался по хромосоме в окружении других, более ранних точечных мутаций. SNP, которые разделены большим расстоянием на хромосоме, обычно не очень хорошо коррелированы, потому что рекомбинация происходит в каждом поколении и смешивает аллельные последовательности двух хромосом. Последовательность последовательных аллелей на определенной хромосоме называется гаплотипом .
Чтобы найти генетические факторы, влияющие на конкретное заболевание, можно поступить следующим образом. Сначала идентифицируется определенная интересующая область в геноме, возможно, из более ранних исследований наследования. В этой области можно найти набор тегов SNP из данных HapMap; это SNP, которые очень хорошо коррелируют со всеми другими SNP в регионе. Таким образом, изучение аллелей тегов SNP у человека с высокой вероятностью определит гаплотип этого человека. Затем определяют генотип этих тегов SNP у нескольких индивидуумов, у некоторых есть заболевание, а у некоторых нет. Сравнивая две группы, можно определить вероятные местоположения и гаплотипы, которые вовлечены в заболевание.
Использованные образцы
Гаплотипы обычно являются общими для разных популяций, но их частота может сильно различаться. Четыре группы населения было выбрано для включения в HapMap: 30 взрослые и-как-родителях йоруба тройки из Ибадана , Нигерия (YRI), 30 троек жителей штата Юта северной и западной европейской родословной (CEU), 44 не связанные между собой японских индивидуумов из Токио , Япония (JPT) и 45 неродственных китайцев хань из Пекина , Китай (CHB). Хотя гаплотипы, выявленные в этих популяциях, должны быть полезны для изучения многих других популяций, параллельные исследования в настоящее время изучают полезность включения дополнительных популяций в проект.
Все образцы были собраны в процессе взаимодействия с сообществом с соответствующим информированным согласием. Процесс взаимодействия с сообществом был разработан для выявления и попытки отреагировать на культурно специфические проблемы, а также для предоставления участвующим сообществам вклада в процессы получения информированного согласия и сбора образцов.
В фазе III были собраны 11 глобальных групп предков: ASW (африканское происхождение на юго-западе США); CEU (жители штата Юта северного и западноевропейского происхождения из коллекции CEPH); CHB (ханьские китайцы в Пекине, Китай); CHD (китайский в столичном Денвере, штат Колорадо); GIH (индейцы гуджарати в Хьюстоне, штат Техас); JPT (японский язык в Токио, Япония); LWK (Лухья в Вебуе, Кения); MEX (мексиканские корни в Лос-Анджелесе, Калифорния); MKK (масаи в Киньяве, Кения); TSI (тосканцы в Италии); YRI (Йоруба в Ибадане, Нигерия).
Фаза | Я БЫ | Место | Население | Деталь |
---|---|---|---|---|
I / II | CEU | Жители Юты северного и западноевропейского происхождения из коллекции CEPH | Деталь | |
I / II | CHB | Хань китайский в Пекине , Китай | Деталь | |
I / II | JPT | Японский в Токио , Япония | Деталь | |
I / II | YRI | Йоруба в Ибадане , Нигерия | Деталь | |
III | ASW | Африканское происхождение на юго-западе США | Деталь | |
III | CHD | Китайский в столичном Денвере , Колорадо , США | Деталь | |
III | GIH | Индейцы гуджарати в Хьюстоне , штат Техас , США | Деталь | |
III | LWK | Лухья в Вебуе , Кения | Деталь | |
III | MKK | Масаи в Киньяве , Кения | Деталь | |
III | MXL | Мексиканские корни в Лос-Анджелесе , Калифорния , США | Деталь | |
III | TSI | Тоскани в Италии | Деталь |
Также были созданы три комбинированные панели, которые позволяют лучше идентифицировать SNP в группах за пределами девяти однородных выборок: CEU + TSI (комбинированная панель жителей Юты северного и западноевропейского происхождения из коллекции CEPH и тосканцев в Италии); JPT + CHB (объединенная панель японского языка в Токио, Япония и китайская хань в Пекине, Китай) и JPT + CHB + CHD (объединенная панель японского языка в Токио, Япония, китайская хань в Пекине, Китае и китайская в столичном Денвере, Колорадо) . CEU + TSI, например, является лучшей моделью для британских британцев, чем только CEU.
Научная стратегия
В 1990-е годы секвенировать полные геномы пациентов было дорого. Поэтому Национальные институты здравоохранения поддержали идею «ярлыка», который заключался в том, чтобы смотреть только на те участки генома, где у многих людей есть вариантная единица ДНК. Теория, лежащая в основе кратчайшего пути, заключалась в том, что, поскольку основные заболевания распространены, также могут быть генетические варианты, которые их вызывают. Теория утверждала, что естественный отбор сохраняет в геноме человека варианты, которые наносят вред здоровью до того, как дети вырастут, но не справляется с вариантами, которые появляются в более позднем возрасте, что позволяет им стать довольно распространенными (в 2002 году Национальный институт здравоохранения начал проект стоимостью 138 миллионов долларов называется HapMap, чтобы каталогизировать общие варианты в геномах Европы, Восточной Азии и Африки).
Для фазы I один общий SNP был генотипирован каждые 5000 оснований. Всего было генотипировано более одного миллиона SNP. Генотипирование проводилось 10 центрами с использованием пяти различных технологий генотипирования. Качество генотипирования оценивалось с использованием дублирующих или связанных образцов и путем периодических проверок качества, когда центры должны были генотипировать общие наборы SNP.
Канадскую команду возглавил Томас Дж. Хадсон из Университета Макгилла в Монреале и сосредоточил внимание на хромосомах 2 и 4p. Китайская команда во главе с Huanming Ян в Пекине и Шанхае , и Lap-Чи Цуй в Гонконге и сосредоточены на хромосомах 3, 8P и 21. Японская команда во главе с Юсуке Накамура в Университете Токио и сосредоточены на хромосомах 5, 11, 14, 15, 16, 17 и 19. Британская группа под руководством Дэвида Р. Бентли из Института Сэнгера сосредоточила свое внимание на хромосомах 1, 6, 10, 13 и 20. В США было четыре центра генотипирования: a группа под руководством Марка Чи и Арнольда Олифанта из Illumina Inc. в Сан-Диего (изучает хромосомы 8q, 9, 18q, 22 и X), группа под руководством Дэвида Альтшулера и Марка Дейли из Института Броуда в Кембридже, США (хромосомы 4q, 7q, 18p, Y и митохондрии ), команда во главе с Ричардом Гиббсом в Бейлор медицинского колледжа в Хьюстоне (хромосома 12), и команда во главе с Пуй-Ян Квок в университете Калифорнии, Сан - Франциско (хромосома 7р).
Чтобы получить достаточно SNP для создания карты, Консорциум профинансировал большой проект повторного секвенирования, чтобы обнаружить миллионы дополнительных SNP. Они были отправлены в общедоступную базу данных dbSNP . В результате к августу 2006 г. база данных включала более десяти миллионов SNP, и более 40% из них были известны как полиморфные . Для сравнения, в начале проекта было идентифицировано менее 3 миллионов SNP, и не более 10% из них были известны как полиморфные.
Во время фазы II более двух миллионов дополнительных SNP были генотипированы по всему геному Дэвидом Р. Коксом, Келли А. Фрейзер и другими из Perlegen Sciences и 500 000 - компанией Affymetrix .
Доступ к данным
Все данные, полученные в рамках проекта, включая частоты SNP, генотипы и гаплотипы , были размещены в открытом доступе и доступны для скачивания. Этот веб-сайт также содержит браузер генома, который позволяет находить SNP в любой интересующей области, их частоты аллелей и их связь с ближайшими SNP. Также предоставляется инструмент, который может определять SNP тегов для заданной области интереса. К этим данным также можно получить прямой доступ из широко используемой программы Haploview .
Публикации
- Международный консорциум HapMap (2003). «Международный проект HapMap» (PDF) . Природа . 426 (6968): 789–796. Bibcode : 2003Natur.426..789G . DOI : 10,1038 / природа02168 . ЛВП : 2027,42 / 62838 . PMID 14685227 .
- Международный консорциум HapMap (2004 г.). «Интеграция этики и науки в международный проект HapMap» . Природа Обзоры Генетики . 5 (6): 467–475. DOI : 10.1038 / nrg1351 . PMC 2271136 . PMID 15153999 .
- Международный консорциум HapMap (2005 г.). «Карта гаплотипов генома человека» . Природа . 437 (7063): 1299–1320. Bibcode : 2005Natur.437.1299T . DOI : 10,1038 / природа04226 . PMC 1880871 . PMID 16255080 .
- Международный консорциум HapMap (2007). «Карта гаплотипов человека второго поколения, содержащая более 3,1 миллиона SNP» . Природа . 449 (7164): 851–861. Bibcode : 2007Natur.449..851F . DOI : 10,1038 / природа06258 . PMC 2689609 . PMID 17943122 .
- Международный консорциум HapMap 3 (2010 г.). «Объединение общих и редких генетических вариаций в различных человеческих популяциях» . Природа . 467 (7311): 52–58. Bibcode : 2010Natur.467 ... 52T . DOI : 10,1038 / природа09298 . PMC 3173859 . PMID 20811451 .
- Делукас П., Бентли Д. (2004). «Проект HapMap и его применение к генетическим исследованиям реакции на лекарства» . Журнал фармакогеномики . 4 (2): 88–90. DOI : 10.1038 / sj.tpj.6500226 . PMID 14676823 .
- Ториссон Г.А., Смит А.В., Кришнан Л., Стейн Л.Д. (2005). "Международный веб-сайт проекта HapMap" . Геномные исследования . 15 (11): 1592–1593. DOI : 10.1101 / gr.4413105 . PMC 1310647 . PMID 16251469 .
- Тервиллигер Дж. Д., Хиеккалинна Т. (2006). «Полное опровержение« Фундаментальной теоремы HapMap » » . Европейский журнал генетики человека . 14 (4): 426–437. DOI : 10.1038 / sj.ejhg.5201583 . PMID 16479260 .
- Секко, Дэвид (2005). «Фаза I HapMap завершена» . Ученый
Смотрите также
- Генеалогический ДНК-тест
- Проект 1000 геномов
- Группы населения в биомедицине
- Проект человеческого вариома
- Генетическая изменчивость человека