Эндоморфин - Endomorphin

Эндоморфины считаются естественными опиоидными нейротрансмиттерами, способствующими облегчению боли. Два известных эндоморфина, эндоморфин-1 и эндоморфин-2, представляют собой тетрапептиды , состоящие из аминокислотных последовательностей Tyr-Pro-Trp-Phe и Tyr-Pro-Phe-Phe соответственно. Эти последовательности складываются в третичные структуры с высокой специфичностью и сродством к μ-опиоидному рецептору , связывая его исключительно и прочно. Связанные μ-опиоидные рецепторы обычно оказывают ингибирующее действие на активность нейронов . Эндоморфиноподобная иммунореактивность существует в центральной и периферической нервной системе , где эндоморфин-1, по-видимому, сконцентрирован в головном мозге и верхнем стволе мозга , а эндоморфин-2 - в спинном мозге и нижнем стволе мозга. Поскольку эндоморфины активируют μ-опиоидный рецептор, который является целевым рецептором морфина и его производных, эндоморфины обладают значительным потенциалом в качестве анальгетиков с уменьшенными побочными эффектами и риском зависимости .

Опиоиды и рецепторы

Эндоморфины относятся к классу опиатных нейропептидов (белковых нейротрансмиттеров). Опиаты - это лиганды, которые связывают опий-связывающие рецепторы и существуют эндогенно и синтетически. Эндогенные опиаты включают эндорфины , энкефалины , динорфины и эндоморфины.

Транскрипция и трансляция генов, кодирующих опиаты, приводит к образованию пре-пропептидных предшественников опиатов, которые модифицируются в эндоплазматическом ретикулуме, чтобы стать предшественниками пропептидных опиатов, переносятся в аппарат Гольджи и далее модифицируются в опиатный продукт. Точные пре-пропептидные предшественники эндоморфинов не идентифицированы. Поскольку предшественники никогда не были идентифицированы, а механизмы, с помощью которых продуцируются эндоморфины, никогда не были выяснены, статус эндоморфинов как эндогенных опиоидных лигандов следует рассматривать как предварительный.

Опиоидные рецепторы принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком, и включают рецепторы μ, κ, δ и ноцицептинорфанин-FQ. В то время как активация опиатных рецепторов вызывает множество разнообразных реакций, опиаты обычно служат депрессантами и широко используются и разрабатываются в качестве анальгетиков . Кроме того, нарушение функции опиатов связывают с шизофренией и аутизмом . Эндоморфины демонстрируют высокую селективность и сродство к μ-опиоидному рецептору, который действует при обезболивании и интоксикации.

Структура

Оба эндоморфина-1 и 2 - тетрапептиды, состоящие из четырех аминокислот. Эндоморфин-1 имеет аминокислотную последовательность Tyr-Pro-Trp-Phe, а эндоморфин-2 имеет последовательность Tyr-Pro-Phe-Phe. Конкретные аминокислоты в этих последовательностях определяют складывание и результирующее поведение, а именно способность связывать μ-опиоидные рецепторы этих молекул.

Функция

Эндоморфины поддерживают множество функций. Механически они связывают ингибирующие рецепторы μ-опиоидных G-белков, которые закрывают каналы для ионов кальция и открывают каналы для ионов калия в мембранах связанных нейронов. Устранение притока кальция и облегчение оттока ионов калия предотвращает деполяризацию нейронов, подавляет генерацию потенциалов действия и подавляет активность возбуждающих нейронов. В других случаях связывание эндоморфина вызывает возбуждение, когда его активация фосфолипазы С и аденилатциклазы инициирует увеличение концентрации ионов кальция, клеточную деполяризацию и высвобождение норэпинефрина и серотонина .

Конкретные роли эндоморфинов в значительной степени остаются неопределенными и зависят от рассматриваемого пути. Опиоидные системы влияют на физиологические процессы боли, вознаграждения и стресса. Они также играют роль в иммунных реакциях и функциях желудочно-кишечной , дыхательной , сердечно-сосудистой и нейроэндокринной систем.

Концентрация и результирующий эффект большинства нейротрансмиттеров, включая эндоморфины, продиктованы скоростью синтеза и распада. Деградация включает разрушение функциональных молекул до дефектных конфигураций или частей, тем самым снижая общую активность типа молекулы. Фермент DPP IV расщепляет эндоморфин на дефектные части, регулируя, таким образом, активность эндоморфина.

Место расположения

Локализация активности эндоморфина была определена с помощью радиоиммуноанализа и иммуноцитохимии в нервной системе человека, мышей, крыс и обезьян. Оба тетрапептида эндоморфина можно найти в определенных областях мозга. В среднем мозге эндоморфин-1 может быть обнаружен в гипоталамусе, таламусе и полосатом теле. Внутри конечного мозга эндоморфин-1 был обнаружен в прилежащем ядре и боковой перегородке. В заднем мозге было обнаружено больше нейронов, реагирующих на эндоморфин-1, по сравнению с эндоморфином-2. С другой стороны , эндоморфины-2 является преимущественно в спинном мозге, в частности в пресинаптических окончаниях в афферентных нейронах в спинной области рога. Было обнаружено , колокализуются с кальцитониной , а также болями транспортирующего нейромедиатора, веществами Р . Ни эндоморфин-1, ни эндоморфин 2 не были обнаружены в миндалевидном теле или гиппокампе .

Клиническое применение

Помимо эндоморфинов, морфин и морфиноподобные опиаты нацелены на μ-опиоидный рецептор. Таким образом, эндоморфины обладают значительным потенциалом в качестве анальгетиков и заменителей морфина. Оценка in vitro эндоморфинов как анальгетиков выявляет сходное поведение с морфином и другими опиатами, когда толерантность к лекарствам приводит к зависимости и зависимости. Развиваются другие побочные эффекты, общие для опиатов, такие как вазодилатация , угнетение дыхания , задержка мочи и желудочно-кишечные реакции. Однако побочные эффекты, вызываемые эндоморфином, оказываются несколько менее серьезными, чем у анальгетиков на основе морфина, обычно используемых сегодня. Кроме того, эндоморфины потенциально обладают более сильным обезболивающим действием, чем их аналоги, полученные из морфина.

Несмотря на их фармацевтическую пригодность, низкая проницаемость мембран и уязвимость эндоморфинов к ферментативной деградации ограничивают их включение в лекарственные препараты. В результате производятся аналоги эндоморфина, которые позволяют переноситься через гематоэнцефалический барьер , повышают стабильность и уменьшают побочные эффекты. Две модификации эндоморфина, которые решают эти проблемы, включают гликозилирование и липидирование. Гликозилирование добавляет углеводные группы к молекулам эндоморфина, позволяя им проходить через мембраны через переносчики глюкозы. Липидирование добавляет липоаминокислоты или жирные кислоты к молекулам эндоморфина, увеличивая гидрофобность и, следовательно, проницаемость мембран молекул.

Рекомендации