Сульфат хондроитина - Chondroitin sulfate

Химическая структура одного звена в цепи сульфата хондроитина. Хондроитин-4-сульфат: R 1 = H; R 2 = SO 3 H; R 3 = Н. Хондроитин-6-сульфат: R 1 = SO 3 H; R 2 , R 3 = H.

Хондроитинсульфат представляет собой сульфатированный гликозаминогликан (ГАГ), состоящий из цепочки чередующихся сахаров ( N-ацетилгалактозамин и глюкуроновая кислота ). Обычно он прикрепляется к белкам как часть протеогликана . Хондроитиновая цепь может содержать более 100 отдельных сахаров, каждый из которых может быть сульфатирован в различных положениях и количествах. Хондроитинсульфат является важным структурным компонентом хряща и обеспечивает большую часть его сопротивления сжатию . Наряду с глюкозамином , хондроитинсульфат стал широко используемой пищевой добавкой для лечения остеоартрита , хотя крупные клинические испытания не продемонстрировали каких-либо симптоматических преимуществ хондроитина.

Медицинское использование

Хондроитин используется в пищевых добавках в качестве альтернативной медицины для лечения остеоартрита . Он также одобрен и регулируется как симптоматическое лекарство замедленного действия для лечения этого заболевания (SYSADOA) в Европе и некоторых других странах. Обычно он продается вместе с глюкозамином . Кокрановский обзор клинических испытаний, проведенный в 2015 году, показал, что большинство из них были низкого качества, но были некоторые свидетельства кратковременного уменьшения боли и небольшого количества побочных эффектов; он не улучшает или не поддерживает здоровье пораженных суставов .

Хондроитин, наряду с обычно используемым глюкозамином, не следует использовать для лечения людей с симптоматическим остеоартрозом коленного сустава, поскольку данные показывают, что эти методы лечения не обеспечивают облегчения этого состояния.

Хондроитин показал себя многообещающим при лечении ишемической болезни сердца . В 6-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 60 испытуемых, опубликованном в 1973 году, группа хондроитинсульфата показала снижение количества смертельных сердечных приступов на 350% по сравнению с контрольной группой. При анализе данных о несмертельных сердечно-сосудистых событиях контрольная группа пережила нефатальные сердечные приступы с частотой 16%, в то время как в группе, получавшей хондроитинсульфат, показатель составил 0%.

Побочные эффекты

Клинические исследования не выявили каких-либо значительных побочных эффектов или передозировок хондроитинсульфата, что свидетельствует о его долгосрочной безопасности. В 2003 году рабочая группа комитета Европейской лиги против ревматизма (EULAR) оценила уровень токсичности хондроитинсульфата 6 по шкале от 0 до 100.

Хондроитинсульфат не метаболизируется цитохромом P450 .

Фармакология

Механизмы действия

Эффект хондроитинсульфата у людей с остеоартритом, вероятно, является результатом ряда реакций, включая его противовоспалительную активность, стимуляцию синтеза протеогликанов и гиалуроновой кислоты и снижение катаболической активности хондроцитов, ингибируя синтез протеолитических препаратов. ферменты , оксид азота и другие вещества, которые способствуют повреждению хрящевого матрикса и вызывают гибель суставных хондроцитов. В недавнем обзоре обобщены данные из соответствующих отчетов, описывающих биохимические основы действия хондроитинсульфата на суставные ткани при остеоартрозе.

Биодоступность и фармакокинетика

Фармакокинетические исследования, проведенные на людях и экспериментальных животных после перорального приема хондроитинсульфата, показали, что он может всасываться перорально. Хондроитинсульфат демонстрирует кинетику первого порядка до однократных доз 3000 мг. Многократные дозы 800 мг для людей с остеоартритом не изменяют кинетику хондроитинсульфата. Биодоступность хондроитинсульфата колеблется от 15% до 24% перорально вводимой дозы. В частности, в отношении суставной ткани Ronca et al. сообщили, что хондроитинсульфат не всасывается быстро в желудочно-кишечном тракте, а высокое содержание меченого хондроитинсульфата обнаруживается в синовиальной жидкости и хрящах.

Физические и химические свойства

Цепи хондроитинсульфата представляют собой неразветвленные полисахариды переменной длины, содержащие два чередующихся моносахарида: D-глюкуроновую кислоту (GlcA) и N-ацетил-D-галактозамин (GalNAc). Некоторые остатки GlcA эпимеризуются в L-идуроновую кислоту (IdoA); полученный дисахарид тогда называют дерматансульфатом .

Хондроитинсульфат получают из натуральных продуктов с высокой вариабельностью с точки зрения длины цепи и характера сульфатирования. Различия в составе хондроитинсульфата простираются до его происхождения, что позволяет различать хондроитинсульфат из наземных и морских источников. Один из способов взглянуть на это различие - это соотношение дисахаридных единиц: хондроитинсульфат наземных животных почти исключительно состоит из несульфатированных (O) и моносульфатированных (A и C) единиц, тогда как у морских видов доля дисульфатированных (D, E и B) единицы выше. Кроме того, морские хондроитинсульфатные цепи имеют тенденцию быть длиннее, с молекулярной массой до 70 кДа в хондроитинсульфате акулы, в то время как у наземных животных молекулярная масса обычно ниже 45 кДа.

Цепи хондроитинсульфата связаны с гидроксильными группами сериновых остатков некоторых белков. Неизвестно, как именно отбираются белки для присоединения гликозаминогликанов. Гликозилированные серины часто сопровождаются глицином и имеют соседние кислотные остатки, но этот мотив не всегда предсказывает гликозилирование.

Присоединение цепи GAG начинается с четырех моносахаридов в фиксированной структуре: Xyl - Gal - Gal - GlcA. Каждый сахар прикрепляется определенным ферментом, что позволяет контролировать синтез ГАГ на нескольких уровнях. Ксилоза начинает прикрепляться к белкам в эндоплазматическом ретикулуме , тогда как остальные сахара прикрепляются в аппарате Гольджи .

Хондроитинсульфат хорошо растворяется в воде .

История

Хондроитинсульфат был первоначально выделен задолго до того, как была охарактеризована структура, что со временем привело к изменениям в терминологии. Ранние исследователи идентифицировали различные фракции вещества буквами.

Идентификация письма Сайт сульфатирования Систематическое название
Хондроитинсульфат А углерод 4 сахара N-ацетилгалактозамина (GalNAc) хондроитин-4-сульфат
Хондроитин сульфат C углерод 6 сахара GalNAc хондроитин-6-сульфат
Хондроитин сульфат D углерод 2 глюкуроновой кислоты и 6 сахара GalNAc хондроитин-2,6-сульфат
Хондроитинсульфат E атомы углерода 4 и 6 сахара GalNAc хондроитин-4,6-сульфат

«Хондроитинсульфат B» - старое название дерматансульфата , и он больше не классифицируется как форма хондроитинсульфата.

Хондроитин без «сульфата» использовался для описания фракции с небольшим сульфатированием или без него. Однако это различие используется не всеми.

Хотя название «хондроитинсульфат» предлагает соль с сульфатной контр-аниона , это не так, поскольку сульфат ковалентно связан с сахаром. Скорее, поскольку молекула имеет несколько отрицательных зарядов при физиологическом pH, катион присутствует в солях хондроитинсульфата. Коммерческие препараты хондроитинсульфата обычно представляют собой натриевую соль. Barnhill et al. предложили называть все такие препараты хондроитинсульфата «натриевым хондроитином» независимо от их статуса сульфатирования.

В 2008 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) определило «гиперсульфатированный хондроитинсульфат» в качестве загрязнителя гепарина китайского происхождения .

Клинические испытания остеоартрита

Основная статья: Клинические испытания глюкозамина и хондроитина

В 2004 году в FDA была подана петиция о том, чтобы пищевая добавка хондроитинсульфата была помечена как снижающая риск остеоартрита, ухудшения хрящевой ткани и связанных с остеоартритом боли в суставах, болезненности и отека. FDA отклонило запрос, заявив, что эксперименты, проведенные компанией, недостаточно продемонстрировали эффективность заявления. Среди других комментариев FDA отметило плохой экспериментальный дизайн некоторых испытаний.

В 2007 году Reichenbach et al. использовали явные методы для проведения систематического обзора 20 исследований и отчета о них и пришли к выводу, что «крупномасштабные, методологически обоснованные исследования показывают, что симптоматическая польза хондроитина минимальна или отсутствует. Поэтому использование хондроитина в рутинной клинической практике не рекомендуется». Напротив, и в 2007 году Bruyere et al. пришли к выводу, что «есть убедительные доказательства того, что сульфат глюкозамина и сульфат хондроитина могут препятствовать прогрессированию ОА».

По состоянию на 2015 год крупнейшим исследованием, проведенным с этим продуктом, было исследование по вмешательству глюкозамина и хондроитина при артрите (GAIT), двойное слепое рандомизированное многоцентровое клиническое исследование, спонсируемое Национальными институтами здравоохранения США с участием 1583 человек с остеоартритом коленного сустава, которое было опубликовано в Медицинском журнале Новой Англии в 2006 году. Субъектам случайным образом назначали одно из пяти пероральных препаратов: две капсулы глюкозамина гидрохлорида по 250 мг три раза в день, две капсулы хондроитинсульфата по 200 мг три раза в день, две капсулы по 250 мг глюкозамина гидрохлорид плюс 200 мг хондроитинсульфата три раза в день, 200 мг целекоксиба в день или плацебо. Курс лечения длился 24 недели. Он не отличался от плацебо.

Савицке А. и др. В 2010 году оценивалась эффективность и безопасность глюкозамина и хондроитинсульфата, по отдельности или в комбинации, а также целекоксиба и плацебо при болезненном остеоартрите коленного сустава в течение 2 лет в качестве продолжения исследования GAIT. Это было 24-месячное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 662 человека с остеоартритом коленного сустава, которые соответствовали рентгенологическим критериям (изменения степени 2 или 3 по Келлгрену / Лоуренсу и исходная ширина суставной щели не менее 2 мм). Эта подгруппа продолжала получать рандомизированное лечение (глюкозамин 500 мг три раза в день, хондроитинсульфат 400 мг три раза в день, комбинация глюкозамина и хондроитинсульфата, целекоксиб 200 мг в день или плацебо) в течение 24 месяцев. Первичным результатом было снижение боли на 20% в течение 24 месяцев, как измерено с помощью индекса остеоартрита Западного Онтарио и Университета Макмастера (WOMAC). Вторичные результаты включали ответ Международного общества исследований остеоартрита по результатам исследований в области ревматологии / остеоартрита и изменение по сравнению с исходным уровнем боли и функции WOMAC. В течение 2 лет ни одно лечение (даже целекоксиб положительный контроль) не привело к клинически значимым различиям в боли или функции WOMAC по сравнению с плацебо. Побочные реакции были сходными среди групп лечения, а серьезные нежелательные явления были редкими для всех видов лечения.

Общество и культура

Производство

Большая часть хондроитина, по-видимому, производится из экстрактов хрящевых тканей коров и свиней ( трахеи коровы, ушей и носа свиньи), но также используются и другие источники, такие как хрящи акулы , рыбы и птиц. Поскольку хондроитин не является однородным веществом и, естественно, присутствует в самых разных формах, точный состав каждой добавки будет варьироваться. Фактически, хотя многие компании, производящие пищевые добавки, производят свою продукцию в соответствии с Надлежащей производственной практикой (GMP) пищевой промышленности , большинство из них не производят свою продукцию в соответствии с правилами GMP для фармацевтических препаратов, что приводит к тому, что продукты не соответствуют фармацевтическим требованиям.

Легальное положение

Хотя в 22 странах это лекарство, отпускаемое по рецепту или без рецепта, хондроитин регулируется в США как пищевая добавка Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . В Европе препараты хондроитинсульфата одобрены как препараты с доказанной эффективностью и безопасностью, продемонстрированной клиническими испытаниями на людях с остеоартритом. Adebowale et al. В 2000 г. сообщили, что из 32 проанализированных ими добавок хондроитина только 5 были помечены правильно, и более половины содержали менее 40% от указанного количества. С введением в 2008 году правил GMP для пищевых добавок , препараты хондроитинсульфата в США подлежат обязательным стандартам маркировки, а также требованиям к тестированию на идентичность, чистоту, силу и состав. Стандарты тестирования фармакопеи США (USP) для идентификации и количественного определения хондроитина хорошо известны.

Не существует правил FDA относительно хондроитинсульфата в качестве пищевой добавки, поскольку он признан FDA в качестве компонента пищевых продуктов и «в целом признан безопасным». Однако предлагаемое применение пищевой добавки хондроитинсульфата в качестве средства предотвращения дегенерации суставов было тщательно изучено FDA, которое заявило:

«Для обычных пищевых продуктов эта оценка включает рассмотрение того, является ли ингредиент, являющийся источником вещества, общепризнанным как безопасный (GRAS), одобрен в качестве пищевой добавки или разрешен предыдущей санкцией, выданной FDA (см. 21 CFR 101.70 (f Однако диетические ингредиенты в пищевых добавках не подпадают под действие положений Закона о пищевых добавках (см. Раздел 201 (s) (6) Закона (21 USC § 321 (s) (6))). на них распространяются положения о фальсификации в разделе 402 Закона (21 USC 342) и, если применимо, положения о новых диетических ингредиентах в разделе 413 Закона (21 USC 350b), которые относятся к диетическим ингредиентам, которые не продавались в США до 15 октября 1994 г. "

-  Письмо о связи между потреблением глюкозамина и / или хондроитинсульфата и снижением риска: остеоартрита; Боль в суставах, связанная с остеоартритом, болезненность суставов и отек суставов; Совместная дегенерация; и разрушение хряща

В том же письме FDA обнаружило, что исследования, проведенные на форме пищевой добавки хондроитинсульфата, были недостаточными для обоснования утверждений о его эффективности в предотвращении разрушения суставов, и отклонило запрос на разрешение маркировать добавку как таковую. Они также отклонили запрос на продажу его как безопасного, учитывая, что клинических испытаний на людях не проводилось, сославшись на то, что исследований на животных недостаточно для утверждения пищевой добавки.

Ветеринарное использование

Хондроитин и глюкозамин также используются в ветеринарии при остеоартрите.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки