Гепарин - Heparin

Гепарин
Heparin.svg
Гепарин-3D-vdW.png
Клинические данные
Произношение / Ч ɛ р ər ɪ п / HEP -ər в
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии
Пути
администрирования
Внутривенная терапия , подкожная инъекция
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность Неустойчивый
Метаболизм Печень
Ликвидация Период полураспада 1,5 часа
Экскреция Моча
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.029.698 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 12 H 19 N O 20 S 3
Молярная масса 593,45  г · моль -1
  • InChI = 1S / C26H41NO34S4 / c1-4 (28) 27-7-9 (30) 8 (29) 6 (2-52-63 (43,44) 45) 53-24 (7) 56-15-10 ( 31) 11 (32) 25 (58-19 (15) 21 (36) 37) 55-13-5 (3-62 (40,41) 42) 14 (60-64 (46,47) 48) 26 ( 59-22 (13) 38) 57-16-12 (33) 17 (61-65 (49,50) 51) 23 (39) 54-18 (16) 20 (34) 35 / h5-19,22- 26,29-33,38-39H, 2-3H2,1H3, (H, 27,28) (H, 34,35) (H, 36,37) (H, 40,41,42) (H, 43 , 44,45) (H, 46,47,48) (H, 49,50,51) / t5-, 6 +, 7 +, 8 +, 9 +, 10 +, 11 +, 12-, 13- , 14 +, 15-, 16-, 17 +, 18 +, 19-, 22-, 23?, 24 +, 25 +, 26- / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Гепарин , также известный как нефракционированный гепарин ( НФГ ), представляет собой лекарство и природный гликозаминогликан . В качестве лекарства используется как антикоагулянт . В частности, он также используется при лечении сердечных приступов и нестабильной стенокардии . Его вводят путем инъекции в вену или под кожу . Другие применения включают внутри пробирки и аппараты для диализа почек .

Общие побочные эффекты включают кровотечение, боль в месте инъекции и низкий уровень тромбоцитов . Серьезные побочные эффекты включают тромбоцитопению, вызванную гепарином . Особая осторожность требуется тем, у кого нарушена функция почек .

Гепарин противопоказан при подозрении на вакцино-индуцированную протромботическую иммунную тромбоцитопению (VIPIT), вторичную по отношению к вакцинации против SARS-CoV-2 , поскольку гепарин может еще больше увеличить риск кровотечения при аутоиммунном эффекте комплекса анти-PF4 / гепарин в пользу альтернативные антикоагулянты (например, аргатробан или данапароид).

Гепарин относительно безопасен для использования во время беременности и кормления грудью . Гепарин продуцируется базофилами и тучными клетками у всех млекопитающих .

Об открытии гепарина было объявлено в 1916 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Фракционированный версия гепарина, известный как низкомолекулярный гепарин , также доступен.

История

Гепарин был открыт Джеем Маклином и Уильямом Генри Хауэллом в 1916 году, хотя он не участвовал в клинических испытаниях до 1935 года. Первоначально он был выделен из клеток печени собаки , отсюда и его название ( hepar или ήπαρ по-гречески означает «печень»; hepar + ).

Маклин был студентом второго курса медицинского факультета Университета Джона Хопкинса и работал под руководством Хауэлла над исследованием прокоагулянтных препаратов, когда он выделил жирорастворимый фосфатидный антикоагулянт в ткани печени собаки. В 1918 году Хауэлл ввел термин «гепарин» для этого типа жирорастворимого антикоагулянта. В начале 1920-х годов Хауэлл выделил водорастворимый полисахаридный антикоагулянт, который он также назвал «гепарином», хотя он отличался от ранее открытых фосфатидных препаратов. Работа Маклина в качестве хирурга, вероятно, сместила фокус группы Хауэлла на поиск антикоагулянтов, что в конечном итоге привело к открытию полисахаридов.

В 1930-х годах несколько исследователей изучали гепарин. Эрик Jorpes в Каролинском институте опубликовал свои исследования по структуре гепарина в 1935 году, что сделало возможным для шведской компании Vitrum AB запустить первый гепарин продукт для внутривенного использования в 1936 году между 1933 и 1936 годами, Connaught Medical Research Laboratories , а затем в часть Университета Торонто, усовершенствовала методику производства безопасного, нетоксичного гепарина, который можно было вводить пациентам в физиологическом растворе. Первые испытания гепарина на людях начались в мае 1935 года, и к 1937 году стало ясно, что гепарин Коннахта безопасен, легко доступен и эффективен в качестве антикоагулянта крови. До 1933 года гепарин был доступен в небольших количествах, был чрезвычайно дорогим и токсичным и, как следствие, не имел медицинской ценности.

Медицинское использование

Флакон с гепарином натрия для инъекций

Гепарин действует как антикоагулянт, предотвращая образование сгустков и расширение существующих сгустков в крови. Хотя сам гепарин не разрушает уже образовавшиеся сгустки (в отличие от тканевого активатора плазминогена ), он позволяет естественным механизмам лизиса сгустков в организме нормально работать, разрушая образовавшиеся сгустки. Гепарин обычно используется для антикоагуляции при следующих состояниях:

Гепарин и его низкомолекулярные производные (например, эноксапарин , далтепарин , тинзапарин ) эффективны для предотвращения тромбозов глубоких вен и легочной эмболии у людей из группы риска, но нет данных, указывающих на то, что какой-либо один из них более эффективен, чем другой, в предотвращении смертности.

В ангиографии используется промывание от 2 до 5 единиц / мл нефракционированного гепарина солевым раствором для предотвращения свертывания крови в проводниках, оболочках и катетерах, тем самым предотвращая вытеснение тромба из этих устройств в кровеносную систему.

Побочные эффекты

Серьезным побочным эффектом гепарина является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT), вызванная иммунологической реакцией, которая делает тромбоциты мишенью иммунологического ответа, что приводит к деградации тромбоцитов, что вызывает тромбоцитопению. Это состояние обычно исчезает при прекращении приема, и в целом его можно избежать с помощью синтетических гепаринов. Кроме того, доброкачественная форма тромбоцитопении связана с ранним применением гепарина, которая проходит без прекращения приема гепарина.

Известны два негеморрагических побочных эффекта лечения гепарином. Во-первых, это повышение уровня аминотрансферазы в сыворотке крови, о котором сообщалось у 80% пациентов, получающих гепарин. Эта аномалия не связана с нарушением функции печени и исчезает после отмены препарата. Другое осложнение - гиперкалиемия , которая возникает у 5-10% пациентов, получающих гепарин, и является результатом гепарин-индуцированной супрессии альдостерона. Гиперкалиемия может появиться в течение нескольких дней после начала терапии гепарином. Реже побочные эффекты - алопеция и остеопороз могут возникать при длительном применении.

Как и в случае со многими лекарствами, передозировка гепарина может быть фатальной. В сентябре 2006 года гепарин получил всемирную огласку, когда трое недоношенных младенцев умерли после того, как им по ошибке сделали передозировку гепарина в больнице Индианаполиса.

Противопоказания.

Гепарин противопоказан людям с риском кровотечения (особенно людям с неконтролируемым артериальным давлением, заболеванием печени и инсультом), тяжелым заболеванием печени или тяжелой гипертензией.

Антидот гепарина

Сульфат протамина был назначен для противодействия антикоагулянтному эффекту гепарина (1 мг на 100 единиц гепарина, введенных в течение последних четырех часов). Его можно использовать при передозировке гепарина или для отмены эффекта гепарина, когда он больше не нужен.

Физиологическая функция

Нормальная роль гепарина в организме неясна. Гепарин обычно хранится в секреторных гранулах тучных клеток и высвобождается только в сосудистую сеть в местах повреждения тканей. Было высказано предположение, что главной целью гепарина является защита таких участков от проникновения бактерий и других чужеродных материалов, а не антикоагуляции. Кроме того, это наблюдается у многих очень разных видов, в том числе у некоторых беспозвоночных, у которых нет подобной системы свертывания крови. Это высокосульфатированный гликозаминогликан. У него самая высокая плотность отрицательного заряда среди всех известных биологических молекул .

Эволюционное сохранение

В дополнение к тканям крупного рогатого скота и свиней, из которых обычно экстрагируют гепарин фармацевтического качества, он также был извлечен и охарактеризован из:

Биологическая активность гепарина у видов 6–11 неясна и дополнительно подтверждает идею о том, что основная физиологическая роль гепарина - не антикоагуляция. Эти виды не обладают какой-либо системой свертывания крови, подобной той, которая присутствует у видов, перечисленных 1–5. Приведенный выше список также демонстрирует высокую эволюционную консервативность гепарина , при этом молекулы схожей структуры продуцируются широким кругом организмов, принадлежащих ко многим различным типам .

Фармакология

В природе гепарин представляет собой полимер с цепью разного размера. Нефракционированный гепарин (НФГ) в качестве фармацевтического препарата - это гепарин, который не был фракционирован для выделения фракции молекул с низкой молекулярной массой . Напротив, низкомолекулярный гепарин (НМГ) подвергся фракционированию с целью сделать его фармакодинамику более предсказуемой. Часто можно использовать либо НФГ, либо НМГ; в некоторых ситуациях предпочтительнее одно или другое.

Механизм действия

Гепарин связывается с ингибитором фермента антитромбином III (AT), вызывая конформационное изменение, которое приводит к его активации за счет увеличения гибкости его петли реактивного сайта. Затем активированный AT инактивирует тромбин , фактор Ха и другие протеазы. Скорость инактивации этих протеаз под действием АТ может увеличиваться до 1000 раз из-за связывания гепарина. Гепарин связывается с AT через определенную последовательность сульфирования пентасахарида, содержащуюся в полимере гепарина:

GlcNAc / NS (6S) -GlcA-GlcNS (3S, 6S) -IdoA (2S) -GlcNS (6S)

Конформационное изменение АТ при связывании гепарина опосредует его ингибирование фактора Ха. Однако для ингибирования тромбина тромбин должен также связываться с полимером гепарина в месте, проксимальном к пентасахариду. Высокая плотность отрицательного заряда гепарина способствует его очень сильному электростатическому взаимодействию с тромбином . Образование тройного комплекса между АТ, тромбином и гепарином приводит к инактивации тромбина. По этой причине активность гепарина в отношении тромбина зависит от размера, при этом для эффективного образования тройного комплекса требуется не менее 18 сахаридных единиц. Напротив, для активности антифактора Ха через АТ требуется только сайт связывания пентасахарида.

Эта разница в размерах привела к разработке низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и фондапаринукса в качестве антикоагулянтов. Фондапаринукс нацелен на активность против фактора Ха, а не на ингибирование активности тромбина, с целью облегчения более тонкой регуляции свертывания и улучшения терапевтического индекса. Это синтетический пентасахарид, химическая структура которого почти идентична пентасахаридной последовательности, связывающей АТ, которую можно найти в полимерном гепарине и гепарансульфате .

При приеме НМГ и фондапаринукса снижается риск остеопороза и гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Мониторинг активированного частичного тромбопластинового времени также не требуется и не отражает антикоагулянтный эффект, поскольку АЧТВ нечувствителен к изменениям фактора Ха.

Данапароид , смесь гепарансульфата, дерматансульфата и хондроитинсульфата, может использоваться в качестве антикоагулянта у пациентов, у которых развился ГИТ. Поскольку данапароид не содержит гепарина или фрагментов гепарина, перекрестная реактивность данапароида с антителами, индуцированными гепарином, составляет менее 10%.

Эффект гепарина измеряется в лаборатории по частичному тромбопластиновому времени ( АЧТВ ), одной из мер времени, необходимого для свертывания плазмы крови. Не следует путать частичное тромбопластиновое время с протромбиновым временем или ПВ, которое измеряет время свертывания крови по другому пути каскада свертывания .

Администрация

Флакон с гепарином для подкожных инъекций

Гепарин вводится парентерально, поскольку он не всасывается из кишечника из-за высокого отрицательного заряда и большого размера. Его можно вводить внутривенно или подкожно (под кожу); внутримышечных инъекций (в мышцу) следует избегать из-за возможности образования гематом . Из-за короткого биологического периода полувыведения, составляющего около одного часа, гепарин необходимо вводить часто или в виде непрерывной инфузии . Нефракционированный гепарин имеет период полураспада от одного до двух часов после инфузии, тогда как НМГ имеет период полураспада от четырех до пяти часов. Использование LMWH позволило вводить дозу один раз в день, что не требует непрерывной инфузии препарата. Если требуется длительная антикоагулянтная терапия, гепарин часто используется только для начала антикоагулянтной терапии до тех пор, пока не подействует пероральный антикоагулянт, например варфарин .

Американский колледж пульмонологов публикует клинические рекомендации по гепарину дозирования.

Естественная деградация или очистка

Период полураспада нефракционированного гепарина составляет от одного до двух часов после инфузии, тогда как период полураспада низкомолекулярного гепарина примерно в четыре раза больше. У более низких доз гепарина период полувыведения намного короче, чем у больших. Связывание гепарина с клетками макрофагов интернализуется и деполимеризуется макрофагами. Он также быстро связывается с эндотелиальными клетками , что предотвращает связывание с антитромбином, что приводит к антикоагулянтному действию. Для более высоких доз гепарина связывание эндотелиальных клеток будет насыщенным, так что выведение гепарина из кровотока почками будет более медленным процессом.

Химия

Структура гепарина

Нативный гепарин представляет собой полимер с молекулярной массой от 3 до 30 кДа , хотя средняя молекулярная масса большинства коммерческих препаратов гепарина находится в диапазоне от 12 до 15 кДа. Гепарин является членом семейства углеводов гликозаминогликанов (которое включает близкую молекулу гепарансульфата ) и состоит из повторяющейся дисахаридной единицы с различной степенью сульфатированности . Основные дисахаридные единицы, встречающиеся в гепарине, показаны ниже. Наиболее распространенная дисахаридная единица состоит из 2-O-сульфатированной идуроновой кислоты и 6-O-сульфатированного, N-сульфатированного глюкозамина, IdoA (2S) -GlcNS (6S). Например, это составляет 85% гепаринов из легких говядины и около 75% из слизистой оболочки кишечника свиней.

Ниже не показаны редкие дисахариды, содержащие 3-O-сульфатированный глюкозамин (GlcNS (3S, 6S)) или свободную аминогруппу (GlcNH 3 + ). В физиологических условиях сложноэфирные и амидосульфатные группы депротонируются и притягивают положительно заряженные противоионы с образованием соли гепарина. Гепарин обычно вводят в этой форме в качестве антикоагулянта.

GlcA = β- D - глюкуроновая кислота , IdoA = α- L - идуроновая кислота , IdoA (2S) = 2- O- сульфо-α- L -идуроновая кислота, GlcNAc = 2-дезокси-2-ацетамидо-α- D - глюкопиранозил, GlcNS = 2-дезокси-2-сульфамидо-α- D- глюкопиранозил, GlcNS (6S) = 2-дезокси-2-сульфамидо-α- D- глюкопиранозил-6- O- сульфат

Одна единица гепарина (« единица Хауэлла ») представляет собой количество, приблизительно эквивалентное 0,002 мг чистого гепарина, что является количеством, необходимым для поддержания 1 мл жидкости кошачьей крови в течение 24 часов при 0 ° C.

Трехмерная структура

Трехмерная структура гепарина сложна, потому что идуроновая кислота может присутствовать в любой из двух низкоэнергетических конформаций, когда она расположена внутри олигосахарида. На конформационное равновесие влияет состояние сульфатирования соседних сахаров глюкозамина. Тем не менее, структура раствора додекасахарида гепарина, состоящего только из шести повторяющихся единиц GlcNS (6S) -IdoA (2S), была определена с использованием комбинации ЯМР-спектроскопии и методов молекулярного моделирования. Были построены две модели: одна, в которой все IdoA (2S) находились в конформации 2 S 0 ( A и B ниже), и одна, в которой они находятся в конформации 1 C 4 ( C и D ниже). Однако нет данных, свидетельствующих о том, что изменения между этими конформациями происходят согласованным образом. Эти модели соответствуют коду банка данных белков 1HPN.

Две разные структуры гепарина

На изображении выше:

  • A = 1HPN (все остатки IdoA (2S) в конформации 2 S 0 ) Jmol viewer
  • B = модель заполнения пространства радиуса Ван-дер-Ваальса A
  • C = 1HPN (все остатки IdoA (2S) в конформации 1 C 4 ) Jmol viewer
  • D = модель заполнения пространства радиуса Ван-дер-Ваальса C

В этих моделях гепарин принимает спиральную конформацию, вращение которой размещает кластеры сульфатных групп с равными интервалами примерно 17  ангстрем (1,7  нм ) по обе стороны от оси спирали.

Методы деполимеризации

Либо химические, либо ферментативные методы деполимеризации, либо их комбинация лежат в основе подавляющего большинства анализов структуры и функций гепарина и гепарансульфата (HS).

Ферментативный

Ферменты, традиционно используемые для переваривания гепарина или HS, естественным образом вырабатываются почвенной бактерией Pedobacter heparinus (ранее называвшейся Flavobacterium heparinum ). Эта бактерия способна использовать либо гепарин, либо HS в качестве единственного источника углерода и азота. Для этого он производит ряд ферментов, таких как лиазы , глюкуронидазы , сульфоэстеразы и сульфамидазы . Лиазы в основном использовались в исследованиях гепарина / HS. Бактерия продуцирует три лиазы, гепариназы I ( EC 4.2.2.7 ), II (номер EC не присвоен) и III ( EC 4.2.2.8 ), и каждая имеет различные субстратные специфичности, как подробно описано ниже.

Фермент гепариназа Специфичность субстрата
Гепариназа I GlcNS (± 6S) -IdoA (2S)
Гепариназа II GlcNS / Ac (± 6S) -IdoA (± 2S)
GlcNS / Ac (± 6S) -GlcA
Гепариназа III GlcNS / Ac (± 6S) -GlcA / IdoA (с ​​предпочтением GlcA)
UA (2S) -GlcNS (6S)

Лиазы расщепляют гепарин / HS по механизму бета-элиминации . Это действие создает ненасыщенную двойную связь между C4 и C5 остатка уроната. Ненасыщенный уронат C4-C5 обозначается как ΔUA или UA. Это чувствительный УФ- хромофор (максимальное поглощение при 232 нм), позволяющий следить за скоростью ферментативного расщепления, а также предоставляющий удобный метод обнаружения фрагментов, образующихся при ферментативном расщеплении.

Химическая

Азотистая кислота может использоваться для химической деполимеризации гепарина / HS. Азотистая кислота может использоваться при pH 1,5 или при более высоком pH 4. В обоих условиях азотистая кислота вызывает дезаминирующее расщепление цепи.

IdoA (2S) -aMan: ангидроманноза может быть восстановлена ​​до ангидроманнита.

Как при «высоком» (4), так и при «низком» (1,5) pH происходит дезаминирующее расщепление между GlcNS-GlcA и GlcNS-IdoA, хотя и с меньшей скоростью при более высоком pH. Реакция дезаминирования и, следовательно, расщепление цепи не зависит от O-сульфатирования, осуществляемого любым моносахаридным звеном.

При низком pH дезаминирующее расщепление приводит к высвобождению неорганического SO 4 и превращению GlcNS в ангидроманнозу (aMan). Обработка азотистой кислотой с низким pH - отличный метод отличить N-сульфатированные полисахариды, такие как гепарин и HS, от несульфатированных N-полисахридов, таких как хондроитинсульфат и дерматансульфат , хондроитинсульфат и дерматансульфат, не подверженных расщеплению азотистой кислотой.

Обнаружение в биологических жидкостях

Современные клинические лабораторные анализы гепарина основаны на косвенном измерении действия препарата, а не на прямом измерении его химического присутствия. К ним относятся активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активность антифактора Ха. Обычно выбираемый образец представляет собой свежую негемолизированную плазму крови, подвергнутую антикоагуляции цитратом, фторидом или оксалатом.


Прочие функции

  • Пробирки, вакутейнеры и капиллярные пробирки, в которых в качестве антикоагулянта используется литиевая соль гепарина (литиевый гепарин), обычно помечаются зелеными наклейками и зелеными крышками. Гепарин имеет преимущество перед ЭДТА в том, что он не влияет на уровни большинства ионов . Однако концентрация ионизированного кальция может быть снижена, если концентрация гепарина в образце крови слишком высока. Однако гепарин может мешать проведению некоторых иммуноанализов . Поскольку обычно используется гепарин лития, уровень лития у человека не может быть определен с помощью этих пробирок; для этой цели используются вакутейнеры с голубым (и темно-зеленым) верхом, содержащие гепарин натрия .
  • Оксигенаторы крови, покрытые гепарином , доступны для использования в аппаратах искусственного кровообращения . Среди прочего, считается, что эти специализированные оксигенаторы улучшают общую биосовместимость и гомеостаз хозяина, обеспечивая характеристики, аналогичные характеристикам нативного эндотелия.
  • Сайты связывания ДНК на РНК-полимеразе могут быть заняты гепарином, предотвращая связывание полимеразы с промоторной ДНК. Это свойство используется в ряде молекулярно-биологических анализов.
  • Обычные диагностические процедуры требуют ПЦР- амплификации ДНК пациента, которая легко извлекается из лейкоцитов, обработанных гепарином. Это создает потенциальную проблему, так как гепарин может быть экстрагирован вместе с ДНК, и было обнаружено, что он мешает реакции ПЦР даже при таких низких уровнях, как 0,002 Ед в 50 мкл реакционной смеси.
  • Гепарин использовался в качестве хроматографической смолы, действуя как аффинный лиганд и как ионообменник . Его полианионная структура может имитировать нуклеиновые кислоты, такие как ДНК и РНК, что делает его полезным для очистки белков, связывающих нуклеиновые кислоты, включая ДНК и РНК-полимеразы и факторы транскрипции . Специфическое сродство гепарина к VSV-G , гликопротеину вирусной оболочки, часто используемому для псевдотипирования ретровирусных и лентивирусных векторов для генной терапии , позволяет использовать его для последующей очистки вирусных векторов.

Общество и культура

Загрязнение напоминает

Учитывая животный источник фармацевтического гепарина, количество потенциальных примесей относительно велико по сравнению с полностью синтетическим терапевтическим агентом. Диапазон возможных биологических загрязнителей включает вирусы, бактериальные эндотоксины, возбудители трансмиссивной губчатой ​​энцефалопатии (TSE), липиды, белки и ДНК. Во время получения гепарина фармацевтического качества из тканей животных могут быть внесены примеси, такие как растворители, тяжелые металлы и посторонние катионы. Однако методы, используемые для сведения к минимуму возникновения и выявления и / или устранения этих загрязнителей, хорошо известны и перечислены в руководствах и фармакопеях. Основной проблемой при анализе примесей гепарина является обнаружение и идентификация структурно родственных примесей. Наиболее распространенной примесью в гепарине является дерматансульфат (DS), также известный как хондроитинсульфат B. Строительный блок DS представляет собой дисахарид, состоящий из 1,3-связанного N-ацетилгалактозамина (GalN) и остатка уроновой кислоты, связанных через 1,4 связи с образованием полимера. DS состоит из трех возможных строительных блоков уроновой кислоты (GlcA, IdoA или IdoA2S) и четырех возможных гексозаминов (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S или GalNAc4S6S). Присутствие идуроновой кислоты в DS отличает его от сульфата хромдроитина A и C и сравнивает его с гепарином и HS. DS имеет более низкую плотность отрицательного заряда по сравнению с гепарином. Являясь обычным природным загрязнителем, DS присутствует в гепариновом API на уровне 1–7%, но не имеет доказанной биологической активности, влияющей на антикоагулянтный эффект гепарина.

В декабре 2007 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отозвало партию гепарина из-за роста бактерий ( Serratia marcescens ) в нескольких неоткрытых шприцах с этим продуктом. S. marcescens может привести к опасным для жизни травмам и / или смерти.

Отзыв в 2008 г. из-за фальсификации препарата из Китая

В марте 2008 г. FDA объявило об отзыве гепарина из-за загрязнения исходного сырья гепарина, импортируемого из Китая. По данным FDA, фальсифицированный гепарин убил почти 80 человек в Соединенных Штатах. Примеси были идентифицированы как «сверхсульфатированные» производные хондроитинсульфата , популярной добавки, полученной из моллюсков, часто применяемой при артрите , которая была предназначена для замены фактического гепарина в тестах на эффективность.

Как сообщает New York Times : «Проблемы с гепарином, о которых сообщили агентству, включают затрудненное дыхание, тошноту, рвоту, чрезмерное потоотделение и быстрое падение артериального давления, что в некоторых случаях приводило к опасному для жизни шоку».

Использование в убийстве

В 2006 году Петр Зеленка , медсестра из Чешской Республики , намеренно ввел большие дозы пациентам, убив семерых и пытаясь убить еще десять.

Проблемы с передозировкой

В 2007 году медсестра из медицинского центра Cedars-Sinai по ошибке дала 12-дневным близнецам актера Денниса Куэйда дозу гепарина, которая в 1000 раз превышала рекомендуемую дозу для младенцев. Предположительно, передозировка возникла из-за схожести маркировки и дизайна версии продукта для взрослых и детей. Семья Куэйд впоследствии подала в суд на производителя, Baxter Healthcare Corp. , и заплатила больнице 750 000 долларов. Перед аварией с Куэйдом шестеро новорожденных в методистской больнице в Индианаполисе, штат Индиана, получили передозировку. Трое младенцев погибли после ошибки.

В июле 2008 года другая пара близнецов, родившихся в Южном госпитале Кристуса Спона, в Корпус-Кристи, штат Техас , умерла в результате случайной передозировки препарата. Передозировка произошла из-за ошибки смешивания в больничной аптеке и не имела отношения к упаковке или маркировке продукта. По состоянию на июль 2008 года точная причина смерти близнецов расследуется.

В марте 2010 года двухлетнему пациенту с трансплантатом из Техаса была введена смертельная доза гепарина в Медицинском центре Университета Небраски. Точные обстоятельства ее смерти все еще расследуются.

Производство

Гепарин фармацевтического качества получают из тканей слизистой оболочки убитых мясных животных, таких как кишечник свиней (свиней) или легкие крупного рогатого скота. В 2003 и 2008 годах были достигнуты успехи в производстве гепарина синтетическим путем. В 2011 году сообщалось о химико-ферментативном процессе синтеза низкомолекулярных гепаринов из простых дисахаридов.

Исследовать

Как подробно показано в таблице ниже, в дополнение к их нынешнему использованию в качестве антикоагулянтов велик потенциал развития гепариноподобных структур в качестве лекарств для лечения широкого спектра заболеваний .

Болезненные состояния, чувствительные к гепарину Эффект гепарина в экспериментальных моделях Клинический статус
Синдром приобретенного иммунодефицита Снижает способность вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типов адсорбироваться на культивируемых клетках Т4. -
Респираторный дистресс-синдром у взрослых Снижает активацию и накопление клеток в дыхательных путях, нейтрализует медиаторы и продукты цитотоксических клеток и улучшает функцию легких в моделях на животных Контролируемые клинические испытания
Аллергический энцефаломиелит Эффективен в моделях на животных -
Аллергический ринит Эффекты как при респираторном дистресс-синдроме у взрослых, хотя конкретная назальная модель не тестировалась. Контролируемое клиническое испытание
Артрит Подавляет накопление клеток, разрушение коллагена и ангиогенез. Анекдотический отчет
Астма Что касается респираторного дистресс-синдрома у взрослых, то в экспериментальных моделях также было показано, что он улучшает функцию легких. Контролируемые клинические испытания
Рак Подавляет рост опухоли , метастазирование и ангиогенез и увеличивает время выживания в моделях на животных. Несколько анекдотических отчетов
Реакции гиперчувствительности замедленного типа Эффективен в моделях на животных -
Воспалительное заболевание кишечника Подавляет транспорт воспалительных клеток в целом, конкретная модель не тестировалась Контролируемые клинические испытания
Интерстициальный цистит Эффективен в экспериментальной модели интерстициального цистита на людях. Родственная молекула теперь используется клинически
Отторжение трансплантата Увеличивает выживаемость аллотрансплантата в моделях на животных -
- указывает на отсутствие информации

В результате воздействия гепарина на такой широкий спектр болезненных состояний действительно разрабатывается ряд лекарств, молекулярные структуры которых идентичны или аналогичны структурам, обнаруженным в частях полимерной цепи гепарина.

Молекула лекарства Эффект нового препарата по сравнению с гепарином Биологическая деятельность
Гепарин тетрасахарид Неантикоагулянт, неиммуногенный, перорально активный Противоаллергический
Полисульфат пентозана Растительное происхождение, низкая антикоагулянтная активность, противовоспалительное действие, активное пероральное действие Противовоспалительное, антиадгезивное, антиметастатическое
Сульфат фосфоманнопентанозы Мощное ингибитор из гепараназной активности Антиметастатическое, антиангиогенное, противовоспалительное
Селективно химически O-десульфатированный гепарин Отсутствие антикоагулянтной активности Противовоспалительное, противоаллергическое, антиадгезивное

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки