Асимметричное гидрирование - Asymmetric hydrogenation

Асимметричное гидрирование - это химическая реакция, которая добавляет два атома водорода к целевой молекуле (субстрату) с трехмерной пространственной селективностью . Важно то, что эта селективность исходит не от самой целевой молекулы, а от других реагентов или катализаторов, присутствующих в реакции. Это позволяет пространственной информации (которую химики называют хиральностью ) передаваться от одной молекулы к цели, образуя продукт в виде единого энантиомера.. Хиральная информация обычно содержится в катализаторе, и в этом случае информация в одной молекуле катализатора может быть передана многим молекулам субстрата, увеличивая количество имеющейся хиральной информации. Подобные процессы происходят в природе, где хиральная молекула, такая как фермент, может катализировать введение хирального центра с образованием продукта в виде единственного энантиомера, такого как аминокислоты , который необходим клетке для функционирования. Имитируя этот процесс, химики могут создавать множество новых синтетических молекул, которые определенным образом взаимодействуют с биологическими системами, что приводит к созданию новых фармацевтических агентов и агрохимикатов.. Важность асимметричного гидрирования как для академических кругов, так и для промышленности способствовала тому, что двое его пионеров - Уильям Стэндиш Ноулз и Рёдзи Нойори - получили половину Нобелевской премии по химии 2001 года .

История

В 1956 году было показано, что гетерогенный катализатор из палладия, нанесенного на шелк, обеспечивает асимметричное гидрирование. Позже, в 1968 году, группы Уильяма Ноулза и Леопольда Хорнера независимо опубликовали примеры асимметричного гидрирования с использованием гомогенных катализаторов . Хотя эти ранние реакции демонстрируют лишь умеренные избытки энантиомеров , они продемонстрировали осуществимость. К 1972 году был достигнут 90% энантиомерный избыток, и с использованием этой технологии был начат первый промышленный синтез лекарства от болезни Паркинсона L-DOPA .

В области асимметричного гидрирования продолжался ряд заметных достижений. Анри Каган разработал ДИОП , легко получаемый С ₂ -симметричный дифосфин, который давал высокие ЭИ в некоторых реакциях. Рёдзи Нойори представил катализаторы на основе рутения для асимметричных гидрированных полярных субстратов, таких как кетоны и альдегиды. Введение лигандов P, N затем еще больше расширило сферу применения C ₂ -симметричных лигандов, хотя они принципиально не превосходят хиральные лиганды, лишенные вращательной симметрии . Сегодня асимметричное гидрирование является рутинной методологией в органической химии в лабораторных и промышленных масштабах.

Важность асимметричного гидрирования была признана Нобелевской премией по химии 2001 г., присужденной Уильяму Стэндишу Ноулзу и Рёдзи Нойори .

Механизм

Механизмы внутренней сферы

Были предложены два основных механизма каталитического гидрирования с комплексами родия : ненасыщенный механизм и дигидридный механизм . Хотя различать эти два механизма сложно, различие между ними для асимметричного гидрирования относительно неважно, поскольку оба сходятся к общему промежуточному продукту до того, как какая-либо стереохимическая информация передается молекуле продукта.

Предпочтение получения одного энантиомера вместо другого в этих реакциях часто объясняется стерическими взаимодействиями между лигандом и прохиральным субстратом. Учет этих взаимодействий привел к разработке квадрантных диаграмм, где «заблокированные» области обозначены заштрихованной рамкой, а «открытые» области оставлены незаполненными. В смоделированной реакции большие группы на входящем олефине будут стремиться ориентироваться, чтобы заполнить открытые области диаграммы, в то время как меньшие группы будут направлены в заблокированные области, и тогда доставка водорода будет происходить на заднюю поверхность олефина, фиксируя стереохимия . Обратите внимание, что для ясности показана только часть хирального фосфинового лиганда.

Металлы

Металлы платиновой группы

Родий , первый металл, который будет использован в гомогенном асимметричном гидрировании, по-прежнему широко используется. Мишени для асимметричного гидрирования с родием обычно требуют координирующей группы, близкой к алкену . Хотя это требование является ограничением, многие классы субстратов обладают такой функционализацией, например, ненасыщенные амиды.

Асимметричное гидрирование Нойори основан на рутений . Последующая работа расширила исходную матрицу катализатора Нойори, что привело к включению традиционно трудных субстратов, таких как трет- бутилкетоны и 1-тетралоны, в качестве жизнеспособных субстратов для гидрирования с рутениевыми катализаторами. Переносное гидрирование на основе Ru и Ts DPEN также имело коммерческий успех.

Иридиевые катализаторы применимы для ряда «нетрадиционных» субстратов, для которых не было найдено хороших катализаторов с Ru и Rh. Нефункциональные олефины являются типичным случаем, но существуют и другие примеры, включая кетоны. Общей проблемой катализаторов на основе иридия является их склонность к тримеризации в растворе. Использование некоординирующего аниона BAr^П
₄^- оказался наиболее применимым решением проблемы агрегирования. Другие стратегии повышения стабильности катализатора включают добавление дополнительной координирующей ветви к хиральному лиганду, увеличение стерической массы лиганда, использование дендримерного лиганда, увеличение жесткости лиганда, иммобилизация лиганда и использование гетеробиметаллических систем (с иридием как один из металлов).

Неблагородные металлы

Железо является популярной целью исследований для многих каталитических процессов, в основном из-за его низкой стоимости и низкой токсичности по сравнению с другими переходными металлами. Реализованы методы асимметричного гидрирования с использованием железа, хотя по скорости и селективности они уступают катализаторам на основе драгоценных металлов. В некоторых случаях структурно плохо определенные наночастицы оказались активными частицами in situ, и наблюдаемая умеренная селективность может быть результатом их неконтролируемой геометрии.

Классы лигандов

Фосфиновые лиганды

Хиральные фосфиновые лиганды, особенно C ₂ -симметричные лиганды , являются источником хиральности в большинстве асимметричных катализаторов гидрирования. Из них лиганд BINAP хорошо известен в результате его применения в асимметричном гидрировании Нойори, получившего Нобелевскую премию .

Хиральные фосфиновые лиганды обычно можно разделить на моно- или бидентатные . Их можно дополнительно классифицировать по расположению стереогенного центра - фосфор по сравнению с органическими заместителями. Лиганды с элементом симметрии C ₂ были особенно популярны, отчасти потому, что присутствие такого элемента резко снижает возможные конформации связывания субстрата с комплексом металл-лиганд (часто приводя к исключительной энантиоселективности).

Монодентатные фосфины

Лиганды монофосфинового типа были одними из первых, кто появился при асимметричном гидрировании, например лиганд CAMP. В ходе продолжающихся исследований этих типов лигандов были изучены лиганды, связанные как с P- алкилом, так и с P- гетероатомом, при этом лиганды с P- гетероатомом, такие как фосфиты и фосфорамидиты, в целом достигли более впечатляющих результатов. Структурные классы лигандов, которые оказались успешными, включают те, которые основаны на бинафтильной структуре MonoPHOS или спиро-кольцевой системе SiPHOS. Примечательно, что эти монодентатные лиганды можно использовать в комбинации друг с другом для достижения синергетического улучшения энантиоселективности; то, что невозможно с дифосфиновыми лигандами .

Хиральные дифосфиновые лиганды

Дифосфиновым лигандам уделялось значительно больше внимания, чем монофосфинам, и, возможно, как следствие, у них гораздо более длинный список достижений. Этот класс включает первый лиганд для достижения высокой селективности ( DIOP ), первый лиганд, который будет использоваться в промышленном асимметричном синтезе ( DIPAMP ), и, вероятно, наиболее известный хиральный лиганд (BINAP). Хиральные дифосфиновые лиганды теперь повсеместно используются при асимметричном гидрировании.

P, N и P, O лиганды

Использование лигандов P, N в асимметричном гидрировании можно отнести к симметричному бисоксазолиновому лиганду C ₂ . Однако эти симметричные лиганды вскоре были вытеснены монооксазолиновыми лигандами, отсутствие симметрии С ₂ никоим образом не ограничивает их эффективность в асимметричном катализе. Такие лиганды обычно состоят из ахирального азотсодержащего гетероцикла, который функционализирован боковым фосфорсодержащим плечом, хотя как точная природа гетероцикла, так и фосфорный центр химического окружения широко варьировались. Ни одна единственная структура не оказалась неизменно эффективной с широким спектром субстратов, хотя были установлены определенные привилегированные структуры (такие как архитектура фосфин-оксазолин или PHOX ). Более того, в пределах узко определенного класса субстратов характеристики металлических комплексов с хиральными лигандами P, N могут близко приблизиться к идеальному превращению и селективности в системах, которые иначе очень трудно достичь. Некоторые комплексы, полученные из хелатирующих лигандов ПО, показали многообещающие результаты в гидрировании α, β-ненасыщенных кетонов и сложных эфиров.

Лиганды NHC

Лиганды на основе простых N- гетероциклических карбенов (NHC) оказались непрактичными для асимметричного гидрирования.

Некоторые лиганды C, N объединяют NHC с хиральным оксазолином с образованием хелатирующего лиганда. Лиганды на основе NHC первого типа были созданы в виде больших библиотек в результате реакции меньших библиотек индивидуальных NHC и оксазолинов. Катализаторы на основе NHC, содержащие объемный семичленный металлоцикл на иридии, были применены для каталитического гидрирования нефункционализированных олефинов и спиртов виниловых эфиров с конверсиями и э.и. в высоких 80-х или 90-х годах. Та же самая система была применена к синтезу ряда альдольных, вицинальных диметиловых и дезоксиполикетидных мотивов, а также к самим дезоксиполикетидам.

C ₂ -симметричные NHC оказались очень полезными лигандами для асимметричного гидрирования.

Ациклические субстраты

Ациклические ненасыщенные субстраты ( олефины , кетоны , енамины имины ) представляют собой наиболее распространенные прохиральные субстраты. Субстраты, которые особенно поддаются асимметричному гидрированию, часто имеют полярную функциональную группу, примыкающую к месту гидрирования. В отсутствие этой функциональной группы катализ часто приводит к снижению ее. Для нефункционализированных олефинов иридий с лигандами на основе P , N-оснований ) оказался успешным катализатором. Использование катализатора в этой категории необычно узкое; следовательно, возникло множество различных категорий решенных и нерешенных каталитических проблем. 1,1-дизамещенные, 1,2-диарилтризамещенные, 1,1,2-триалкил и тетразамещенные олефины представляют классы, которые исследовались отдельно, и даже внутри этих классов могут существовать вариации, которые делают различные решения оптимальными.

В противоположность случаю олефинов, асимметричное гидрирование енаминов дает предпочтение лигандам дифосфинового типа; отличные результаты были достигнуты с системами на основе как иридия, так и родия. Однако даже самые лучшие системы часто страдают от низкого ее и отсутствия универсальности. Некоторые производные пирролидина енамины ароматических кетонов поддаются асимметричному гидрированию с использованием катионных систем фосфонита родия (I), а системы I ₂ и уксусной кислоты со значениями ее обычно выше 90% и потенциально достигают 99,9%. Подобная система с использованием иридия (I) и очень близкого фосфорамидитового лиганда эффективна для асимметричного гидрирования енаминов пирролидинового типа, где двойная связь находится внутри кольца: другими словами, дигидропирролов. В обоих случаях энантиоселективность существенно снижалась при увеличении размера кольца с пяти до шести.

Имины и кетоны

Кетоны и имины являются родственными функциональными группами, и эффективные технологии асимметричного гидрирования каждой из них также тесно связаны. Из них система рутений-хиральный дифосфин-диамин Нойори, пожалуй, одна из самых известных. Его можно использовать в сочетании с широким спектром фосфинов и аминов (где амин может быть, но не обязательно, хиральным), и его можно легко отрегулировать для оптимального соответствия с целевым субстратом, обычно достигая энантиомерных избытков (ee's), указанных выше. 90%.

Для карбонильных и иминных субстратов, концевая координация η ¹ может конкурировать с модой η ² . Для субстратов, связанных с η ^1, акцептующий водород углерод удаляется из катализатора и сопротивляется гидрированию.

Системы на основе лиганда иридий / P, N также обычно используются для асимметричного гидрирования кетонов и иминов. Например, последовательная система для бензиловых арилиминов использует P, N-лиганд SIPHOX в сочетании с иридием (I) в катионном комплексе для достижения асимметричного гидрирования с ее> 90%. Один из наиболее эффективных и действенных катализаторов, когда-либо разработанных для асимметричного гидрирования кетонов, с числом оборота (TON) до 4550 000 и ее до 99,9%, использует другую систему иридия (I) с тесно связанным тридентатным лигандом .

Несмотря на их сходство, две функциональные группы не идентичны; есть много областей, где они значительно расходятся. Один из них заключается в асимметричном гидрировании N- нефункционализированных иминов с образованием первичных аминов. Избирательное восстановление таких частиц может быть затруднено, поскольку они имеют тенденцию существовать в сложных равновесных состояниях иминных и енаминовых таутомеров , а также ( E ) и ( Z ) изомеров. Один из подходов к этой проблеме заключался в использовании кетиминов в качестве их гидрохлоридных солей и полагался на стерические свойства соседних алкильных или арильных групп, чтобы позволить катализатору различать две энантиотопные стороны кетимина.

Ароматические субстраты

Асимметричное гидрирование ароматических (особенно гетероароматических ) субстратов является очень активной областью текущих исследований. Катализаторы в этой области должны бороться с рядом усложняющих факторов, включая тенденцию высокостабильных ароматических соединений сопротивляться гидрированию, потенциальную координирующую (и, следовательно, отравляющую катализатор) способность как субстрата, так и продукта, а также большое разнообразие моделей замещения, которые может присутствовать на любом ароматическом кольце. Из этих субстратов наиболее устойчивый успех был замечен с азотсодержащими гетероциклами, где ароматическое кольцо часто активируется либо протонированием, либо дальнейшей функционализацией азота (обычно электроноакцепторной защитной группой). Такие стратегии менее применимы к кислород- и серосодержащим гетероциклам, поскольку они и менее основные, и менее нуклеофильные; эта дополнительная трудность может помочь объяснить, почему существует мало эффективных методов их асимметричного гидрирования.

Хинолины, изохинолины и хиноксалины

Существуют две системы асимметричного гидрирования 2-замещенных хинолинов с изолированными выходами, как правило, более 80% и значениями ее, как правило, более 90%. Первая представляет собой систему иридий (I) / хиральный фосфин / I ₂ , о которой впервые сообщили Zhou et al. . В то время как первым хиральным фосфином, использованным в этой системе, был MeOBiPhep, новые итерации были сосредоточены на улучшении характеристик этого лиганда. С этой целью в системах используются фосфины (или родственные лиганды) с улучшенной стабильностью на воздухе, возможностью повторного использования, простотой приготовления, более низкой загрузкой катализатора и потенциальной ролью ахиральных фосфиновых добавок. По состоянию на октябрь 2012 года, похоже, не было предложено никакого механизма, хотя была документально подтверждена как необходимость I ₂ или галогенового суррогата, так и возможная роль гетероароматического азота в содействии реакционной способности.

Вторая - это система гидрирования с органокаталитическим переносом на основе сложных эфиров Ганча и хиральной кислоты Бренстеда . В этом случае авторы предполагают механизм, при котором изохинолин попеременно протонируется на стадии активации, а затем восстанавливается путем сопряженного добавления гидрида из сложного эфира Ганча.

Большая часть химии асимметричного гидрирования хиноксалинов тесно связана со структурно аналогичными хинолинами . Эффективные (и действенные) результаты могут быть получены с системой Ir (I) / фосфинит / I ₂ и органокаталитической системой на основе сложного эфира Ганца, которые аналогичны системам, обсуждавшимся ранее в отношении хинолинов .

Пиридины

Пиридины являются субстратами с высокой вариабельностью для асимметричного восстановления (даже по сравнению с другими гетероароматическими соединениями), поскольку для дифференциального замещения в начальном кольце доступны пять углеродных центров. По состоянию на октябрь 2012 года, похоже, не существует метода, который мог бы контролировать все пять, хотя существует по крайней мере один достаточно общий метод.

Наиболее общий метод асимметричного гидрирования пиридина на самом деле является гетерогенным методом, в котором асимметрия создается за счет хирального оксазолидинона, связанного с положением C2 пиридина. Гидрирование таких функционализированных пиридинов на ряде различных гетерогенных металлических катализаторов дает соответствующий пиперидин с заместителями в положениях C3, C4 и C5 в полностью цис- геометрии, с высоким выходом и превосходной энантиоселективностью. Вспомогательный оксазолидинон также удобно расщеплять в условиях гидрирования.

Способы, разработанные специально для гидрирования 2-замещенного пиридина, могут включать асимметричные системы, разработанные для родственных субстратов, таких как 2-замещенные хинолины и хиноксалины. Например, система иридий (I) \ хиральный фосфин \ I ₂ эффективна при асимметричном гидрировании активированных (алкилированных) 2-пиридиний или некоторых пиридинов, конденсированных с циклогексаноном. Точно так же хиральный кислотный катализ Бренстеда со сложным эфиром Ганца в качестве источника гидрида эффективен для некоторых 2-алкилпиридинов с дополнительным активирующим замещением.

Индолы

Асимметричное гидрирование индолов первоначально было сосредоточено на N- защищенных индолах, где защитная группа могла служить как для активации гетероцикла для гидрирования, так и в качестве вторичного координационного центра для металла. Более поздние работы позволили нацелить незащищенные индолы через активацию индола кислотой Бренстеда.

В первоначальном отчете об асимметричном гидрировании индола N- ацетил-2-замещенные индолы могли быть защищены с высокими выходами и э.и. 87-95%. 3-замещенные индолы были менее успешными, с гидролизом защитной группы, превосходящим гидрирование индола. Переключение на N- тозильную защитную группу ингибировало реакцию гидролиза и позволяло как 2-, так и 3-замещенные индолы гидрироваться с высоким выходом и ее э.и. Однако проблема обоих методов состоит в том, что N- ацетильная и N -тозильная группы требуют жестких условий расщепления, которые могут быть несовместимы со сложными субстратами. Использование легко расщепляемой группы N- Boc решило бы эту проблему, и вскоре были разработаны высокоэффективные методы асимметричного гидрирования таких индолов (как 2-, так и 3-замещенных).

Несмотря на эти успехи в асимметричном гидрировании защищенных индолов, значительная операционная простота может быть достигнута за счет полного удаления защитной группы. Это было достигнуто с помощью каталитических систем, использующих кислоты Бренстеда для активации индола. В исходной системе использовалась система Pd (TFA) ₂ / H8-BINAP для достижения энантиоселективного цис- гидрирования 2,3- и 2-замещенных индолов с высоким выходом и отличным э.и. Подобный процесс, в котором последовательное алкилирование Фриделя-Крафтса и асимметричное гидрирование происходят в одном сосуде, позволяет селективно получать асимметричные 2,3-замещенные индолины из 2-замещенных индолов с одинаково высокими выходами и ее э.и.

Также существует многообещающий органокаталитический метод асимметричного гидрирования 2,3-замещенных индолов с использованием хирального основания Льюиса, хотя наблюдаемые ee не совсем эквивалентны таковым при гидрировании на основе металлов.

Пиррол

Достижение полного превращения пирролов в пирролидины путем асимметричного гидрирования до сих пор оказалось трудным, при этом часто наблюдаются продукты частичного гидрирования. Возможно полное энантиоселективное восстановление, причем результат зависит как от исходного субстрата, так и от метода.

Асимметричное гидрирование 2,3,5-замещенных пирролов было достигнуто путем признания того, что такие субстраты имеют тот же образец замещения, что и 2-замещенные индолы, и система асимметричного гидрирования, эффективная для одного из этих субстратов, может быть эффективной для обоих. Такой анализ привел к разработке основной системы рутений (I) / фосфин / амин для 2,3,5-замещенных N- Boc пирролов, которые могут давать либо дигидро, либо тетрагидропирролы (пирролидины), в зависимости от природы пиррольных заместителей. . Схема замещения полностью фенилом приводит к дигидропирролам с очень высоким выходом (> 96%) и практически идеальной энантиоселективностью. Затем доступ к полностью гидрированному алл- цис- дигидропирролу может быть осуществлен посредством диастереоселективного гетерогенного гидрирования. Алкильное замещение может привести либо к дигидро, либо к тетрагидропирролу, хотя выходы (> 70%) и энантиоселективность (часто> 90%) обычно остаются высокими. Региоселективность в обоих случаях , как представляется, регулируется sterics, с менее-замещенный дважды существо преимущественно гидрогенизированное.

Незащищенные 2,5-пирролы также можно гидрогенизировать асимметрично с помощью метода, катализируемого кислотой Бренстеда / Pd (II) / хиральным фосфином, с получением соответствующих 2,5-дизамещенных 1- пирролинов с выходом примерно 70-80% и 80-90%. % ее.

Кислородсодержащие гетероциклы

Асимметричное гидрирование фуранов и бензофуранов до сих пор оказалось сложной задачей. Некоторые комплексы Ru-NHC катализируют асимметричное гидрирование бензофуранов и фуранов. с высоким уровнем энантиоиндукции.

Серосодержащие гетероциклы

Как и в случае с кислородсодержащими гетероциклами, асимметричное гидрирование соединений, в которых сера является частью начальной ненасыщенной системы пи-связей , до сих пор, по-видимому, ограничивается тиофенами и бензотиофенами . Ключевой подход к асимметричному гидрированию этих гетероциклов включает катализатор рутений (II) и хиральный C ₂ -симметричный N- гетероциклический карбен (NHC). Эта система, по-видимому, обладает превосходной селективностью (ее> 90%) и прекрасной диастереоселективностью (все цис ), если субстрат имеет конденсированное (или непосредственно связанное) фенильное кольцо, но дает только рацемический продукт во всех других испытанных случаях.

Гетерогенный катализ

Гетерогенный катализатор для асимметричного гидрирования не выпускался.

Первое асимметричное гидрирование было сосредоточено на палладии, нанесенном на шелковую основу. Алкалоиды хинного дерева использовались в качестве хиральных модификаторов для энантиоселективного гидрирования.

Альтернативным методом, который позволяет лучше контролировать структурные и электронные свойства активных каталитических центров, является иммобилизация катализаторов, которые были разработаны для гомогенного катализа на гетерогенном носителе. Ковалентное связывание катализатора с полимером или другим твердым носителем, вероятно, является наиболее распространенным, хотя иммобилизация катализатора также может быть достигнута путем адсорбции на поверхности, ионного обмена или даже физической инкапсуляции. Одним из недостатков этого подхода является возможность близости носителя к изменению поведения катализатора, понижая энантиоселективность реакции. Чтобы избежать этого, катализатор часто связывают с носителем с помощью длинного линкера, хотя известны случаи, когда близость носителя может фактически улучшить характеристики катализатора.

Последний подход включает конструирование MOF, которые включают хиральные реакционные центры из ряда различных компонентов, потенциально включая хиральные и ахиральные органические лиганды, структурные ионы металлов, каталитически активные ионы металлов и / или предварительно собранные каталитически активные металлоорганические ядра. Один из них - катализаторы на основе рутения . Всего 0,005 мол.% Таких катализаторов оказалось достаточным для достижения асимметричного гидрирования арилкетонов, хотя обычные условия содержали 0,1 мол.% Катализатора и приводили к энантиомерному избытку 90,6–99,2%.

Промышленное применение

Исследования Ноулз по асимметричному гидрированию и его применению к синтезу L-допа в промышленных масштабах дали асимметричное гидрирование сильное начало в промышленном мире. Обзор 2001 года показал, что на асимметричное гидрирование приходилось 50% производственных масштабов, 90% пилотных масштабов и 74% лабораторных каталитических энантиоселективных процессов в промышленности, с оговоркой, что асимметричные каталитические методы в целом еще не получили широкого распространения.

Успех асимметричного гидрирования в промышленности можно увидеть в ряде конкретных случаев, когда замена методов, основанных на кинетическом разрешении, привела к существенному повышению эффективности процесса. Например, Catalysis Group компании Roche удалось добиться синтеза ( S , S ) -Ro 67-8867 с общим выходом 53%, что значительно превышает 3,5%, которые были достигнуты при синтезе на основе разрешения. Синтез мибефрадила в компании « Рош» был также улучшен за счет замены разрешения асимметричным гидрированием, уменьшения количества шагов на три и увеличения выхода ключевого промежуточного продукта до 80% с исходных 70%.

использованная литература