Транстиретин - Transthyretin
Транстиретин ( TTR или TBPA ) - это транспортный белок в сыворотке и спинномозговой жидкости, который переносит тироидный гормон тироксин (Т 4 ) и ретинол-связывающий белок, связанный с ретинолом . Это как транстиретиновом получила свое название: транс порта твой roxine и Сетчатка ола . Печень выделяет транстиретин в кровь, а сосудистое сплетение выделяет TTR в спинномозговую жидкость .
Первоначально TTR назывался преальбумином (или преальбумином, связывающим тироксин), потому что он работал быстрее, чем альбумин на гелях для электрофореза .
Белок транстиретин кодируется геном TTR, расположенным на 18-й хромосоме.
Связывание сродства
Он действует совместно с двумя другими белками, связывающими гормоны щитовидной железы в сыворотке:
| Протеин | Связующая сила | Концентрация в плазме |
|---|---|---|
| тироксин-связывающий глобулин (ГТГ) | самый высокий | самый низкий |
| транстиретин (TTR или TBPA) | ниже | выше |
| альбумин | беднейший | намного выше |
В спинномозговой жидкости TTR является основным переносчиком T 4 . TTR также действует как переносчик ретинола (витамина А) благодаря его ассоциации с ретинол-связывающим белком (RBP) в крови и спинномозговой жидкости. Менее 1% сайтов связывания TTR T 4 занято в крови, что используется ниже для предотвращения диссоциации, неправильной укладки и агрегации TTR, которые приводят к дегенерации постмитотической ткани.
Многочисленные другие малые молекулы , как известно, связываются в тироксина сайты связывания, в том числе многих натуральных продуктов (таких , как ресвератрол ), лекарственные препараты ( Tafamidis или Vyndaqel, дифлунизал , флуфенамовую кислоты ), и токсикантов ( ПХБ ).
Состав
TTR представляет собой гомотетрамер 55 кДа с димером четвертичной структуры димеров, который синтезируется в печени , сосудистом сплетении и пигментном эпителии сетчатки для секреции в кровоток, спинномозговую жидкость и глаз, соответственно. Каждый мономер представляет собой полипептид из 127 остатков, богатый структурой бета-слоев . Объединение двух мономеров посредством их краевых бета-цепей образует протяженный бета-сэндвич. Дальнейшая ассоциация двух из этих димеров лицом к лицу дает гомотетрамерную структуру и создает два сайта связывания тироксина на тетрамер. Этот интерфейс димер-димер, содержащий два сайта связывания Т 4 , является более слабым интерфейсом димер-димер и первым разделяется в процессе диссоциации тетрамера.
Роль в болезни
Известно, что неправильная укладка и агрегация TTR связаны с амилоидными заболеваниями, старческим системным амилоидозом (SSA), семейной амилоидной полинейропатией (FAP) и семейной амилоидной кардиомиопатией (FAC).
Известно, что диссоциация тетрамера TTR ограничивает скорость образования амилоидных фибрилл. Однако мономер также должен частично денатурировать для того, чтобы TTR был компетентным для неправильной сборки, что приводило к множеству агрегатных структур, включая амилоидные фибриллы.
В то время как TTR дикого типа может диссоциировать, неправильно складываться и агрегироваться, приводя к SSA, точечные мутации в TTR, как известно, дестабилизируют тетрамер, состоящий из мутантных субъединиц и субъединиц TTR дикого типа, облегчая более легкую диссоциацию и / или неправильную укладку и амилоидогенез. Замена валина на метионин в положении 30 (TTR V30M) является мутацией, наиболее часто связанной с FAP. Замена валина изолейцином (TTR V122I) в позиции 122 встречается у 3,9% афроамериканского населения и является наиболее частой причиной FAC. По оценкам, SSA поражает более 25% населения старше 80 лет. Тяжесть заболевания сильно зависит от мутации, при этом некоторые мутации вызывают заболевание в первом или втором десятилетии жизни, а другие являются более доброкачественными. Отложение амилоида TTR обычно наблюдается внеклеточно, хотя отложения TTR также четко наблюдаются в кардиомиоцитах сердца.
Лечение семейного амилоидного заболевания TTR исторически основывалось на трансплантации печени как грубой форме генной терапии. Поскольку TTR в первую очередь продуцируется в печени, замена печени, содержащей мутантный ген TTR, нормальным геном может снизить уровни мутантного TTR в организме до <5% от уровней до трансплантации. Однако определенные мутации вызывают амилоидоз ЦНС, и из-за их продукции сосудистым сплетением амилоидные заболевания TTR ЦНС не поддаются генной терапии, опосредованной трансплантацией печени.
В 2011 году Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило Tafamidis или Vyndaqel для улучшения FAP. Vyndaqel кинетически стабилизирует тетрамер TTR, предотвращая диссоциацию тетрамера, необходимую для амилоидогенеза TTR и деградации вегетативной нервной системы и / или периферической нервной системы и / или сердца.
Также считается, что TTR имеет полезные побочные эффекты, связываясь с печально известным бета-амилоидным белком, тем самым предотвращая естественную тенденцию бета-амилоида накапливаться в бляшках, связанных с ранними стадиями болезни Альцгеймера . Считается, что предотвращение образования бляшек позволяет клетке избавляться от этой токсичной белковой формы и, таким образом, помогает предотвратить и, возможно, даже вылечить заболевание.
В настоящее время имеются убедительные генетические и фармакологические данные (см. Веб-сайт Европейского агентства по лекарственным средствам с результатами клинических испытаний Tafamidis), указывающие на то, что процесс образования амилоидных фибрилл приводит к дегенерации постмитотической ткани, вызывая FAP и, вероятно, FAC и SSA. Доказательства указывают на то, что олигомеры, образующиеся в процессе амилоидогенности, приводят к наблюдаемой протеотоксичности .
Также было обнаружено, что уровень транстиретина в спинномозговой жидкости ниже у пациентов с некоторыми нейробиологическими расстройствами, такими как шизофрения . Пониженный уровень транстиретина в спинномозговой жидкости может указывать на более низкий транспорт тироксина в головном мозге пациентов с шизофренией.
Известно, что транстиретин содержит домен Gla и, таким образом, его продукция зависит от посттрансляционной модификации, требующей витамина К , но потенциальная связь между статусом витамина К и функцией щитовидной железы не исследована.
Поскольку транстиретин частично вырабатывается сосудистым сплетением , его можно использовать в качестве иммуногистохимического маркера для папиллом сосудистого сплетения, а также для карцином.
По состоянию на март 2015 года в США и во всем мире проводятся два продолжающихся клинических испытания для оценки потенциальных методов лечения амилоидоза TTR.
Взаимодействия
Было показано, что транстиретин взаимодействует с перлеканом .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Сакаки Й., Йошиока К., Танахаши Х., Фуруя Х., Сасаки Х. (1989). «Ген транстиретина (преальбумина) человека и молекулярная генетика семейной амилоидотической полинейропатии». Мол. Биол. Med . 6 (2): 161–8. PMID 2693890 .
- Сараива MJ (1995). «Мутации транстиретина в здоровье и болезни». Гм. Мутат . 5 (3): 191–6. DOI : 10.1002 / humu.1380050302 . PMID 7599630 . S2CID 10124222 .
- Ингенблик Ю., Янг В. (1994). «Транстиретин (преальбумин) в здоровье и болезни: последствия для питания». Анну. Rev. Nutr . 14 : 495–533. DOI : 10.1146 / annurev.nu.14.070194.002431 . PMID 7946531 .
- Гессен А., Альтланд К., Линке Р.П., Алмейда М.Р., Сараива М.Дж., Штайнметц А., Майш Б. (1993). «Сердечный амилоидоз: обзор и отчет о новом варианте транстиретина (преальбумина)» . Br , J сердца . 70 (2): 111–5. DOI : 10.1136 / hrt.70.2.111 . PMC 1025267 . PMID 8038017 .
- Бланко-Херес CR, Хименес-Эскриг А., Гобернадо Дж. М., Лопес-Кальво С., де Блас Дж., Редондо С., Гарсиа Вильянуэва М., Оренсанц Л. (1998). «Семейная амилоидная полинейропатия транстиретина Tyr77: клинико-патологическое исследование большого числа». Мышечный нерв . 21 (11): 1478–85. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-4598 (199811) 21:11 <1478 :: AID-MUS17> 3.0.CO; 2-X . PMID 9771673 .