Эритропоэтин - Erythropoietin
Эритропоэтин ( / ɪ ˌ г ɪ & thetas ; г oʊ р ɔɪ . Ɪ т ɪ п , - г ə -, - р ɔɪ ɛ т ɪ п , - я т ɪ п / ; ЕРО ), также известный как эритропоэтин , haematopoietin , или гемопоэтин , представляет собой гликопротеиновый цитокин, секретируемый в основном почками в ответ на клеточную гипоксию ; он стимулирует выработку красных кровяных телец ( эритропоэз ) в костном мозге. Низкие уровни ЭПО (около 10 мЕд / мл) постоянно секретируются, достаточные для компенсации нормального обмена эритроцитов. Общие причины клеточной гипоксии, приводящие к повышенным уровням ЭПО (до 10 000 мЕд / мл), включают любую анемию и гипоксемию, вызванную хроническим заболеванием легких.
Эритропоэтин продуцируется интерстициальными фибробластами в почках в тесной связи с перитубулярным капилляром и проксимальным извитым канальцем . Он также вырабатывается перисинусоидальными клетками печени . Производство печени преобладает во внутриутробном и перинатальном периоде; почечная продукция преобладает в зрелом возрасте. Он гомологичен тромбопоэтину .
Экзогенный эритропоэтин, рекомбинантный эритропоэтин человека (rhEPO), продуцируется с помощью технологии рекомбинантной ДНК в культуре клеток и все вместе называется агентами, стимулирующими эритропоэз (ESA): двумя примерами являются эпоэтин альфа и эпоэтин бета . ЭСС используются при лечении анемии при хроническом заболевании почек , анемии при миелодисплазии и анемии при химиотерапии рака . Риски терапии включают смерть, инфаркт миокарда , инсульт , венозную тромбоэмболию и рецидив опухоли. Риск увеличивается, когда лечение ЭПО повышает уровень гемоглобина с 11 г / дл до 12 г / дл: этого следует избегать.
rhEPO использовался незаконно в качестве лекарственного средства, улучшающего работоспособность . Его часто можно обнаружить в крови из-за незначительных отличий от эндогенного белка; например, в особенностях посттрансляционной модификации .
Фармакология
ЭПО сильно гликозилирован (40% от общей молекулярной массы) с периодом полураспада в крови около 5 часов. Период полувыведения ЭПО может варьироваться между эндогенными и различными рекомбинантными версиями. Дополнительное гликозилирование или другие изменения ЭПО с помощью рекомбинантной технологии привели к увеличению стабильности ЭПО в крови (что требует менее частых инъекций).
Функция
Производство красных кровяных телец
Эритропоэтин - важный гормон для производства красных кровяных телец. Без него не происходит окончательного эритропоэза . В условиях гипоксии почки будут производить и секретировать эритропоэтин для увеличения производства красных кровяных телец, воздействуя на CFU-E , проэритробласты и субпопуляции базофильных эритробластов при дифференцировке. Эритропоэтин оказывает основное действие на предшественников и предшественников эритроцитов (которые обнаруживаются в костном мозге человека), способствуя их выживанию, защищая эти клетки от апоптоза или гибели клеток.
Эритропоэтин является основным эритропоэтическим фактором, который взаимодействует с различными другими факторами роста (например, IL-3 , IL-6 , глюкокортикоидами и SCF ), участвующими в развитии эритроидного клона от мультипотентных предшественников . Эритроидные клетки, образующие всплески ( BFU-E ), начинают экспрессию рецептора эритропоэтина и чувствительны к эритропоэтину. На следующей стадии колониеобразующая единица - эритроид ( КОЕ-Е ) экспрессирует максимальную плотность рецепторов эритропоэтина и полностью зависит от эритропоэтина для дальнейшей дифференцировки. Предшественники эритроцитов, проэритробласты и базофильные эритробласты также экспрессируют рецептор эритропоэтина и, следовательно, находятся под его влиянием.
Негематопоэтические роли
Эритропоэтин , как сообщается , имеет целый ряд действий вне стимуляции эритропоэза включая вазоконстрикцию -зависимую гипертензию , стимулируя ангиогенез , а также содействие выживанию клеток посредством активации рецепторов ЕРО , в результате антиапоптотических воздействия на ишемических тканях. Однако это предложение вызывает споры, поскольку многочисленные исследования не показали никакого эффекта. Это также несовместимо с низким уровнем рецепторов ЭПО в этих клетках. Клинические испытания на людях с ишемией сердца, нервной и почечной тканей не продемонстрировали тех же преимуществ, которые наблюдались на животных. Кроме того, некоторые исследования показали его нейропротекторное действие на диабетическую невропатию, однако эти данные не были подтверждены в клинических испытаниях, которые проводились на глубоких малоберцовых, поверхностных малоберцовых, большеберцовых и икроножных нервах.
Механизм действия
Было показано, что эритропоэтин проявляет свои эффекты путем связывания с рецептором эритропоэтина (EpoR). ЕРО связывается с рецептором эритропоэтина на поверхности предшественника эритроцитов и активирует сигнальный каскад JAK2 . Это инициирует пути STAT5 , PIK3 и Ras MAPK . Это приводит к дифференцировке, выживанию и пролиферации эритроидной клетки. Также экспрессируются SOCS1, SOCS3 и CIS, которые действуют как негативные регуляторы цитокинового сигнала.
Высокий уровень экспрессии рецептора эритропоэтина локализован в эритроидных клетках-предшественниках. Хотя есть сообщения о том, что рецепторы ЕРО обнаружены в ряде других тканей, таких как сердце, мышцы, почки и периферическая / центральная нервная ткань, эти результаты искажены неспецифичностью реагентов, таких как антитела против EpoR. В контролируемых экспериментах функциональный рецептор ЭПО в этих тканях не обнаруживается. В кровотоке сами эритроциты не экспрессируют рецептор эритропоэтина, поэтому не могут реагировать на ЭПО. Однако сообщалось о косвенной зависимости продолжительности жизни эритроцитов в крови от уровней эритропоэтина в плазме, этот процесс называется неоцитолизом. Кроме того, есть убедительные доказательства того, что экспрессия рецептора ЭПО активируется при повреждении головного мозга.
Синтез и регулирование
Уровни эритропоэтина в крови довольно низкие при отсутствии анемии, около 10 мЕд / мл. Однако при гипоксическом стрессе продукция ЭПО может увеличиваться в 1000 раз, достигая 10 000 мЕд / мл крови. У взрослого ЕРО синтезируется в основном интерстициальными клетками в перитубулярном капиллярном русле почечной коры с дополнительными суммами производятся в печени, и перициты в головном мозге . Считается, что регулирование основывается на механизме обратной связи, измеряющем оксигенацию крови и доступность железа. Факторы транскрипции, постоянно синтезируемые для ЭПО, известные как факторы , индуцируемые гипоксией , гидроксилируются и протеосомно перевариваются в присутствии кислорода и железа. Во время нормоксии GATA2 ингибирует промоторную область для ЭПО. Уровни GATA2 снижаются во время гипоксии и позволяют стимулировать производство ЭПО.
Медицинское использование
Эритропоэтины, доступные для использования в качестве терапевтических агентов , продуцируются с помощью технологии рекомбинантной ДНК в культуре клеток и включают эпоген / прокрит ( эпоэтин альфа ) и аранесп ( дарбэпоэтин альфа ); они используются при лечении анемии, вызванной хроническим заболеванием почек , анемии, вызванной химиотерапией, у пациентов с онкологическими заболеваниями, воспалительными заболеваниями кишечника ( болезнь Крона и язвенный колит ) и миелодисплазией в результате лечения рака ( химиотерапия и лучевая терапия ). В пакет вставок включают в штучной упаковке предупреждения повышенного риска смерти, инфаркта миокарда , инсульта , тромбоэмболии и рецидива опухоли, в частности , когда используется для увеличения уровня гемоглобина более чем 11 г / дл до 12 г / дл.
История
В 1905 году Поль Карно предложил идею о том, что гормон регулирует выработку красных кровяных телец. После проведения экспериментов на кроликах, подвергшихся кровопусканию , Карно и его аспирантка Клотильда-Камилла Дефландр связали увеличение количества эритроцитов у кроликов с гемотропным фактором, называемым гемопоэтином. Ева Бонсдорф и Ева Джалависто назвали кроветворное вещество «эритропоэтином». KR Reissman и Allan J. Erslev продемонстрировали, что определенное вещество, циркулирующее в крови, способно стимулировать производство красных кровяных телец и повышать гематокрит . Это вещество было очищено и подтверждено как эритропоэтин.
В 1977 году Гольдвассер и Кунг очистили ЭПО. Чистый EPO позволил частично идентифицировать аминокислотную последовательность и выделить ген. Синтетический ЭПО был впервые успешно использован для коррекции анемии в 1987 году. В 1985 году Лин и др. Выделили ген эритропоэтина человека из библиотеки геномных фагов и использовали его для получения ЭПО. В 1989 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило гормон эпоген для использования при некоторых анемиях.
Грегг Л. Семенца и Питер Дж. Рэтклифф изучали ген ЭПО и его кислородзависимую регуляцию. Вместе с Уильямом Кэлином-младшим они были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 2019 года за открытие фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), который регулирует ген EPO, а также другие гены в ответ на гипоксию.
Биосимиляры
В декабре 2007 года Retacrit и Silapo были одобрены для использования в Европейском Союзе.
Использование в качестве допинга
Как препарат , повышающий производительность , EPO был запрещен с начала 1990-х годов, но первый тест не проводился до летних Олимпийских игр 2000 года . До того, как этот тест был доступен, к некоторым спортсменам были применены санкции после признания в использовании EPO, например, в деле Festina , когда была обнаружена машина с допингом для велосипедной команды Festina.
Первый тест на допинг в велоспорте был проведен в 2001 году в Ла Флеш Валлон . Первым гонщиком, получившим положительный результат в этой гонке, был Бо Гамбургер , хотя позже он был оправдан, потому что его проба B не была окончательной.
Почтовая служба США Pro Cycling Team , под руководством Лэнса Армстронга и Йохан Брюнель , провел сложный допинг программу , которая продолжалась в течение многих лет в конце 1990 - х и начале 2000 - х годов. Эритропоэтин был обычным веществом, используемым велосипедистами.
Исследование 2007 года показало, что ЭПО оказывает значительное влияние на физическую работоспособность, но исследование 2017 года показало, что эффекты ЭПО, вводимого велосипедистам-любителям, нельзя отличить от плацебо.
В марте 2019 года американский боец смешанных единоборств и бывший чемпион UFC в легчайшем весе Т.Дж. Диллашоу дал положительный результат на EPO в тесте на наркотики, проводимом USADA , и был лишен титула UFC в легчайшем весе и дисквалифицирован на 2 года.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Лю Ц., Хуанг Ц., Се Дж., Ли Х, Хун М., Чен Х, Ван Дж, Ван Дж, Ли З, Ван Дж, Ван В. (октябрь 2020 г.). «Потенциальная эффективность эритропоэтина в снижении риска смертности пациентов с черепно-мозговой травмой: систематический обзор и метаанализ» . Biomed Res Int . 2020 : 7563868. дои : 10,1155 / 2020/7563868 . PMC 7644316 . PMID 33178833 .
- Такеучи М., Кобата А. (сентябрь 1991 г.). «Структуры и функциональные роли сахарных цепей эритропоэтинов человека». Гликобиология . 1 (4): 337–46. DOI : 10.1093 / glycob / 1.4.337 . PMID 1820196 .
- Семба Р.Д., Юул С.Е. (август 2002 г.). «Эритропоэтин в грудном молоке: физиология и роль в здоровье младенцев». Журнал человеческой лактации . 18 (3): 252–61. DOI : 10.1177 / 089033440201800307 . PMID 12192960 . S2CID 13546958 .
- Рэтклифф П.Дж. (2002). «От эритропоэтина к кислороду: индуцируемые гипоксией фактор-гидроксилазы и сигнальный путь гипоксии». Очищение крови . 20 (5): 445–50. DOI : 10.1159 / 000065201 . PMID 12207089 . S2CID 46866485 .
- Вестенфельдер C (2002). «Неожиданное действие эритропоэтина на почки». Экспериментальная нефрология . 10 (5–6): 294–8. DOI : 10.1159 / 000065304 . PMID 12381912 . S2CID 33343853 .
- Бесерра С.П., Амарал Дж. (Декабрь 2002 г.). «Эритропоэтин - эндогенный фактор выживания сетчатки». Медицинский журнал Новой Англии . 347 (24): 1968–70. DOI : 10.1056 / NEJMcibr022629 . PMID 12477950 .
- Генц С., Кероглу Т.Ф., Генч К. (март 2004 г.). «Эритропоэтин и нервная система». Исследование мозга . 1000 (1–2): 19–31. DOI : 10.1016 / j.brainres.2003.12.037 . PMID 15053948 . S2CID 46246546 .
- Фандри Дж (июнь 2004 г.). «Кислородозависимая и тканеспецифическая регуляция экспрессии гена эритропоэтина». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 286 (6): R977–88. DOI : 10,1152 / ajpregu.00577.2003 . PMID 15142852 . S2CID 697196 .
- Юул С. (март 2004 г.). «Рекомбинантный эритропоэтин как нейропротекторное лечение: модели in vitro и in vivo». Клиники перинатологии . 31 (1): 129–42. DOI : 10.1016 / j.clp.2004.03.004 . PMID 15183662 .
- Buemi M, Caccamo C, Nostro L, Cavallaro E, Floccari F, Grasso G (март 2005 г.). «Мозг и рак: защитная роль эритропоэтина». Обзоры медицинских исследований . 25 (2): 245–59. DOI : 10.1002 / med.20012 . PMID 15389732 . S2CID 46380760 .
- Sytkowski AJ (июль 2007 г.). «Есть ли у эритропоэтина темная сторона? Эпо сигнальные и раковые клетки». STKE науки . 2007 (395): pe38. DOI : 10.1126 / stke.3952007pe38 . PMID 17636183 . S2CID 43566459 .
внешние ссылки
- «Эритропоэтин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P01588 (Эритропоэтин) в PDBe-KB .