Фенилэтаноламин - Phenylethanolamine

Фенилэтаноламин
Фенилэтаноламин.png
Шаровидная модель молекулы фенилэтаноламина
Имена
Название ИЮПАК
2-амино-1-фенилэтанол
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.028.609 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
  • InChI = 1S / C8H11NO / c9-6-8 (10) 7-4-2-1-3-5-7 / h1-5,8,10H, 6,9H2  проверять Y
    Ключ: ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N  проверять Y
  • InChI = 1 / C8H11NO / c9-6-8 (10) 7-4-2-1-3-5-7 / h1-5,8,10H, 6,9H2
    Ключ: ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYAE
  • OC (c1ccccc1) CN
Характеристики
C 8 H 11 НЕТ
Молярная масса 137,18 г / моль
Появление бледно-желтое твердое вещество
Температура плавления От 56 до 57 ° C (от 133 до 135 ° F, от 329 до 330 K)
Точка кипения От 157 до 160 ° C (от 315 до 320 ° F, от 430 до 433 K) при 17 мм рт.
растворимый
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверять Y   проверить  ( что есть    ?) проверять Y ☒ N
Ссылки на инфобоксы

Фенилэтаноламин (иногда сокращенно PEOH ), или β-гидроксифенэтиламин , представляет собой следовой амин со структурой, подобной таковой у других следовых фенэтиламинов, а также катехоламиновых нейротрансмиттеров дофамина , норэпинефрина и адреналина . Как органическое соединение , фенилэтаноламин представляет собой β-гидроксилированный фенэтиламин, который также структурно связан с рядом синтетических лекарств в классе замещенных фенэтиламинов . Как и эти соединения, фенилэтаноламин обладает сильной сердечно-сосудистой активностью и под названием апофедрин используется в качестве лекарственного средства для местного сужения сосудов .

По внешнему виду фенилэтаноламин представляет собой белое твердое вещество.

Фенилэтаноламин, пожалуй, наиболее известен в области биологических наук как часть названия фермента « фенилэтаноламин N-метилтрансфераза », относящегося к ферменту, который отвечает за превращение норадреналина в адреналин , а также за другие связанные преобразования.

Вхождение

Было обнаружено, что фенилэтаноламин встречается в природе у нескольких видов животных, включая человека.

Химия

Синтез

Ранний синтез фенилэтаноламина был путем восстановления 2-нитро-1-фенилэтанола. Другие ранние синтезы резюмируются в статье Хартунга и Мунка.

Более поздний синтез, обеспечивающий лучший выход, заключается в восстановлении цианида бензоила с использованием LiAlH 4 .

Характеристики

Химически фениэтаноламин представляет собой ароматическое соединение, амин и спирт. Аминогруппа делает это соединение слабым основанием , способным реагировать с кислотами с образованием солей.

Две общие соли фенилэтаноламина - это гидрохлорид C 8 H 11 NO.HCl, температура плавления 212 ° C, и сульфат (C 8 H 11 NO) 2 .H 2 SO 4 , температура плавления 239–240 ° C.

Значение pK a гидрохлорида фенилэтаноламина при 25 ° C и концентрации 10 мМ было зарегистрировано как 8,90.

Присутствие гидроксигруппы на бензильном углероде молекулы фенилэтаноламина создает хиральный центр , поэтому соединение существует в форме двух энантиомеров , d- и l-фенилэтаноламина, или в виде рацемической смеси , d, l-фенилэтаноламина. В правовращающем изомере соответствует S-конфигурации , а левовращающий изомер в R-конфигурацию Данные , приведенные справа, для рацемата .

Описан синтез ( S ) - (+) - фенилэтаноламина из (+) - миндальной кислоты через (+) - манделамид . Физические константы, указанные в этой статье, следующие: т.пл. 55–57 ° C; [α] = + 47,9 ° (c 2,4, в этаноле).

Фармакология

Ранние классические фармакологические исследования фенилэтаноламина были проведены Тейнтером, который наблюдал его эффекты после введения кроликам, кошкам и собакам. Препарат вызывал быстрое повышение артериального давления при внутривенном введении, но оказывал незначительное влияние или не оказывал никакого эффекта при введении любым другим путем: дозы до 200 мг, вводимые подкожно кроликам, не влияли на артериальное давление, и не было никаких эффектов при введении препарата. был интубирован в желудок.

У человека общая пероральная доза 1 г также не дала эффекта.

Дозы 1–5 мг / кг, вводимые внутривенно, не вызывали определенных изменений дыхания у кошек или кроликов, а дополнительные эксперименты показали, что фенилэтаноламин не обладает бронхорасширяющими свойствами у животных. Подобное отсутствие эффекта наблюдалось при подкожном введении препарата мужчине.

Эксперименты in vivo и in vitro с участием гладких мышц кишечника кошек и кроликов показали, что препарат вызывает расслабление и торможение.

Детальное изучение мидриатического эффекта фенилэтаноламина привело Тейнтера к выводу, что это лекарство действует путем прямой стимуляции лучевой мышцы-расширителя глаза.

Шеннон и его сотрудники подтвердили и расширили некоторые исследования Тейнтера. После внутривенного введения фенилэтаноламина собакам эти исследователи обнаружили, что 10–30 мг / кг препарата увеличивают диаметр зрачка и снижают температуру тела; доза 10 или 17,5 мг / кг уменьшала частоту сердечных сокращений, а доза 30 мг / кг вызывала ее увеличение. Другие отмеченные эффекты включали обильное слюноотделение и пилоэрекцию . Фенилэтаноламин также вызывал поведенческие эффекты, такие как стереотипное движение головы, быстрое движение глаз и повторяющееся выдавливание языка. Было высказано предположение, что эти и другие наблюдения согласуются с действием на α- и β-адренорецепторы.

Исследования Карпене и его сотрудников показали, что фенилэтаноламин существенно не стимулирует липолиз в культивируемых адипоцитах («жировых клетках») морской свинки или человека. Умеренная стимуляция ( внутренняя активность примерно вдвое ниже, чем у эталонного стандарта, изопреналина ) наблюдалась в адипоцитах крысы или хомяка. Этот липолиз полностью подавлялся бупранололом (который считается неселективным β-блокатором ), CGP 20712A (считается селективным β 1 -антагонистом) и ICI 118,551 (считается селективным β 2 -антагонистом), но не SR 59230A (считается селективным β 3 -антагонистом).

Используя препарат β 2 -адренергического рецептора, полученный из трансфицированных клеток HEK 293 , Лиаппакис и его сотрудники обнаружили, что в рецепторах дикого типа рацемический фенилэтаноламин имел ~ 1/400 сродства с адреналином и ~ 1/7 x сродство норадреналина. в соревновательных экспериментах с 3 [H] - CGP-12177 .

Два энантиомера фенилэтаноламина были изучены на предмет их взаимодействия с человеческим рецептором, связанным с амином ( TAAR1 ), исследовательской группой Eli Lilly . В экспериментах с человеческим TAAR1, экспрессируемым в клетках rGα s AV12-664, Уэйнскотт и соавторы обнаружили, что R - (-) - фенилэтаноламин (обозначаемый как «R - (-) - β-гидрокси-β-фенилэтиламин») имеет ED 50 ~ 1800 нМ, с E max ~ 110%, тогда как S - (+) - фенилэтаноламин (обозначаемый как «S - (+) - β-гидрокси-β-фенилэтиламин») имел ED 50 ~ 1720 нМ, с E max ~ 105%. Для сравнения, сам β-фенэтиламин имел ED 50 ~ 106 нМ с E max ~ 100%. Другими словами, фенилэтаноламин является агонистом TAAR1 и следовым амином .

Фармакокинетика.

Фармакокинетика фенилэтаноламина после внутривенного введения собакам была изучена Шенноном и соавторами, которые обнаружили, что препарат соответствует «двухкомпонентной модели» с T 1/2 (α) 6,8 минут и T 1/2. (β) ≃ 34,2 мин .; Таким образом, период полувыведения фенилэтаноламина из плазмы составлял около 30 минут.

Биохимия

Phenylethanolamine было установлено, что отличный субстрат для фермента phenylethanolamine N-метил - трансферазы (PNMT), впервые выделен из обезьяны надпочечников от Julius Аксельрода , который трансформированная его в N-methylphenylethanolamine.

Последующие исследования Рафферти с соавторами показали, что субстратная специфичность PNMT из бычьих надпочечников для различных энантиомеров фенилэтаноламина была в порядке R - (-) - PEOH> R, S- (рацемический) -PEOH> S - (+ ) -PEOH.

Токсикология

Минимальная летальная доза (млд) при подкожном введении морским свинкам составляла ~ 1000 мг / кг; МДП при внутривенном введении кроликам составляла 25–30 мг / кг; у крыс МДС после внутривенного введения составляла 140 мг / кг.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ WH Hartung (1945). «Производные бета-фенэтиламина». Ind. Eng. Chem. 37 126–136.
  2. ^ а б Индекс Мерк, 10-е изд. (1983), стр. 1051, Merck & Co., Rahway.
  3. ^ Дж. Аксельрод (1966). «Реакции метилирования при образовании и метаболизме катехоламинов и других биогенных аминов. Pharmacol. Rev. 18 95–113.
  4. ^ EE Inwang, AD Mosnaim и HC Sabelli (1973). «Выделение и характеристика фенэтиламина и фенилэтаноламина из человеческого мозга». J. Neurochem. 20 1469–1473.
  5. ^ ОН Shannon и CM ДеГрегорио (1982). «Самостоятельное введение собакам эндогенных следов аминов бета-фенилэтиламина, N-метилфенилэтиламина и фенилэтаноламина». J. Pharmacol. Exp. Ther. 222 52–60.
  6. ^ a b c Г. А. Аллес (1927). «Сравнительное физиологическое действие фенилэтаноламина». J. Pharmacol. Exp. Ther. 32 121–133.
  7. ^ WH Hartung и JC Munch (1929). «Аминоспирты. I. Фенилпропаноламин и пара-толилпропаноламин». Варенье. Chem. Soc. 51 2262–2266.
  8. ↑ A. Burger и ED Hornbacker (1952). «Восстановление ацилцианидов литийалюмогидридом». Варенье. Chem. Soc. 74 5514.
  9. ^ а б в М. Л. Тейнтер (1929). «Фармакологическое действие фенилэтаноламина». J. Pharmacol. Exp. Ther. 36 29–54.
  10. ^ Дж. Армстронг и Р. Б. Барлоу (1976). «Ионизация фенольных аминов, включая апоморфин, дофамин и катехоламины, и оценка констант цвиттериона». Br. J. Pharmacol. 57 501–516.
  11. ^ CAS # 56613-81-1
  12. ^ CAS # 2549-14-6
  13. ^ a b М. Ф. Рафферти, Д. С. Уилсон, Дж. А. Монн, П. Красс, Р. Т. Борхардт и Г. Л. Грюневальд (1982). «Важность ароматического кольца в адренергических аминах. 7. Сравнение стереоселективности норадреналина N-метилтрансферазы для ароматических соединений. Неароматические субстраты и ингибиторы». J. Med. Chem. 25 1198–1204.
  14. ^ А. И. Мейерс и Дж. Слэйд (1980). «Асимметричное присоединение металлоорганических соединений к хиральным кетооксазолинам. Получение энантиомерно обогащенных α-гидроксикислот». J. Org. Chem. 45 2785–2791.
  15. ^ а б Х. Э. Шеннон, Э. Дж. Кон и Д. Юсефнеджад (1981). «Физиологические эффекты и кинетика плазмы фенилэтаноламина и его N-метилового гомолога у собак». J. Pharmacol. Exp. Ther. 217 379–385.
  16. ^ Препарат испытывался в виде рацемической смеси.
  17. ^ С. Carpéné, Дж Galitzky, Е. Фонтана, С. Atgié, М. Lafontan и М. Берлан (1999). «Избирательная активация β 3 - адренорецепторов октопамином: сравнительные исследования на жировых клетках млекопитающих». Наунин-Шмидебергс Арка. Pharmacol. 359 310–321.
  18. ^ Г. Liapakis, WC Чан, М. Papadokostaki и JA Javitch (2004). «Синергетический вклад функциональных групп адреналина в его сродство и эффективность в отношении β 2 адренергического рецептора». Мол. Pharmacol. 65 1181–1190.
  19. ^ Назван неточно как «гидроксифенэтиламин»
  20. ^ Считается антагонистом рецепторов β 1 и β 2 и агонистом рецепторов β 3 .
  21. ^ a b Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, He JX, Nelson DL (январь 2007 г.). «Фармакологическая характеристика клонированного человеческого следового аминосвязанного рецептора1 (TAAR1) и доказательства видовых различий с TAAR1 крысы» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 475–485. DOI : 10,1124 / jpet.106.112532 . PMID   17038507 . Архивировано из оригинального (PDF) 27 февраля 2019 года. Замена боковой цепи этиламина оказывала разнообразное воздействие на активность человеческого TAAR1 в зависимости от природы заместителя. Например, β-метиловый заместитель хорошо переносился, будучи таким же мощным, как и сам β-PEA (Таблица 3). Однако замена этой замены на β-гидрокси привела к 10-кратному снижению эффективности ...
    « Таблица 3 »
  22. ^ J.Axelrod (1962). «Очистка и свойства фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы». J. Biol. Chem. 237 1657–1660.