TAAR1 - TAAR1

TAAR1
Идентификаторы
Псевдонимы TAAR1 , TA1, TAR1, TRAR1, рецептор, связанный с следами амина 1, рецептор следовых аминов
Внешние идентификаторы OMIM : 609333 MGI : 2148258 HomoloGene : 24938 GeneCards : TAAR1
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_138327

NM_053205

RefSeq (белок)

NP_612200

NP_444435

Расположение (UCSC) Chr 6: 132,64 - 132,66 Мб н / д
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Трассировка амины-ассоциированный рецептор 1 ( TAAR1 ) представляют собой след Амин-ассоциированный рецептор (Taar) белки , который у человека кодируется TAAR1 геном . TAAR1 является внутриклеточным амином -активированной G с -coupled и G д -coupled G-белок рецепторы (GPCR) , который в первую очередь выражается в нескольких периферических органах и клетках (например, желудок , тонкий кишечник , двенадцатиперстная кишка , а белые клетки крови ) , астроциты и во внутриклеточной среде внутри пресинаптической плазматической мембраны (т. е. терминальной части аксона ) моноаминовых нейронов в центральной нервной системе (ЦНС). TAAR1 был открыт в 2001 году двумя независимыми группами исследователей, Borowski et al. и Bunzow et al. TAAR1 является одним из шести функциональных рецепторов человека , ассоциированных со следами аминов , названных так из-за их способности связывать эндогенные амины, которые встречаются в тканях в следовых концентрациях. TAAR1 играет важную роль в регуляции нейротрансмиссии в нейронах дофамина , норэпинефрина и серотонина в ЦНС; он также влияет на иммунную систему и функции нейроиммунной системы через различные механизмы.

TAAR1 - это рецептор с высоким сродством к амфетамину , метамфетамину , дофамину и следовым аминам, который опосредует некоторые из их клеточных эффектов в моноаминовых нейронах в центральной нервной системе .

Первичные эндогенные лиганды человеческого рецептора TAAR1 (hTAAR1) в порядке ранжирования активности следующие:
тирамин  > β-фенэтиламин  > дофамин  = октопамин .

Открытие

TAAR1 был независимо открыт Borowski et al. и Bunzow et al. в 2001 году. Чтобы найти генетические варианты, ответственные за синтез TAAR1, они использовали смеси олигонуклеотидов с последовательностями, относящимися к G-белковым рецепторам (GPCR) серотонина и дофамина, чтобы обнаружить новые последовательности ДНК в геномной ДНК и кДНК крысы , которые они затем амплифицировали. и клонировали. Полученная последовательность не была найдена ни в одной базе данных и закодирована для TAAR1. Позже функциональная роль TAAR1 и других рецепторов этого семейства была изучена Раулем Гайнетдиновым и его коллегами.

Состав

TAAR1 акций структурные сходства с CLASS A родопсина ХВГФ подсемейства . Он имеет 7 трансмембранных доменов с короткими N- и C-концевыми удлинениями. TAAR1 является 62-96% идентичен TAARs2-15, что наводит на мысль о том , что Taar подсемейства недавно эволюционировал ; в то же время низкая степень сходства между ортологами TAAR1 указывает на то, что они быстро эволюционируют. TAAR1 разделяет прогнозирующий пептидный мотив со всеми другими TAAR. Этот мотив перекрывается с трансмембранным доменом VII, и его идентичность - NSXXNPXX [Y, H] XXX [Y, F] XWF. TAAR1 и его гомологи имеют лигандные карманные векторы, которые используют наборы из 35 аминокислот, о которых известно, что они непосредственно участвуют во взаимодействии рецептор-лиганд.

Ген

Все гены TAAR человека расположены на одной хромосоме, охватывающей 109 kb хромосомы 6q23.1 человека , 192 kb хромосомы 10A4 мыши и 216 kb хромосомы 1p12 крысы. Каждый TAAR происходит от одного экзона , за исключением TAAR2 , который кодируется двумя экзонами. Человек TAAR1 ген , как полагают , быть интронов гена.

Распределение тканей

Диаграмма органоспецифической экспрессии и функции TAAR1
Эта диаграмма показывает, как активация TAAR1 вызывает инкретиноподобные эффекты за счет высвобождения желудочно-кишечных гормонов и влияет на потребление пищи, уровень глюкозы в крови и высвобождение инсулина . Экспрессия TAAR1 на периферии обозначена «x».

На сегодняшний день TAAR1 был идентифицирован и клонирован в пяти различных геномах млекопитающих : человека, мыши, крысы, обезьяны и шимпанзе . У крыс мРНК TAAR1 обнаруживается на низких или умеренных уровнях в периферических тканях, таких как желудок , почки , кишечник и легкие , и на низких уровнях в головном мозге . Макака - резуса Taar1 и доля TAAR1 человек высокой сходство последовательностей, и мРНК TAAR1 экспрессируется на высоком уровне в тех же самых важных моноаминергическими областях обоих видов . Эти области включают спинные и брюшной хвостатое ядро , скорлупа , черную субстанцию , прилежащее ядро , вентральный тегментальную область , голубоватую , миндалину и шов ядро . hTAAR1 также был идентифицирован в астроцитах человека.

За пределами центральной нервной системы человека hTAAR1 также присутствует в качестве внутриклеточного рецептора и в первую очередь экспрессируется в желудке , кишечнике , двенадцатиперстной кишке , β-клетках поджелудочной железы и лейкоцитах . В двенадцатиперстной кишке активация TAAR1 увеличивает высвобождение глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и пептида YY (PYY); в желудке активация hTAAR1 приводит к увеличению секреции соматостатина ( гормона, ингибирующего гормон роста) дельта-клетками .

hTAAR1 является единственным подтипом рецепторов человека, ассоциированного со следами аминов, который не экспрессируется в обонятельном эпителии человека .

Расположение в нейронах

TAAR1 представляет собой внутриклеточный рецептор, экспрессируемый в пресинаптическом окончании моноаминовых нейронов человека и других животных. В модельных клеточных системах hTAAR1 имеет чрезвычайно низкую мембранную экспрессию. Метод индукции мембранной экспрессии hTAAR1 был использован для изучения его фармакологии с помощью анализа биолюминесцентного резонансного переноса энергии цАМФ.

Поскольку TAAR1 является внутриклеточным рецептором в моноаминовых нейронах, экзогенные лиганды TAAR1 должны проникать в пресинаптический нейрон через мембранный транспортный белок или иметь возможность диффундировать через пресинаптическую мембрану, чтобы достичь рецептора и вызвать ингибирование обратного захвата и отток нейротрансмиттеров . Следовательно, эффективность конкретного лиганда TAAR1 в обеспечении этих эффектов в различных моноаминовых нейронах является функцией как его аффинности связывания в TAAR1, так и его способности перемещаться через пресинаптическую мембрану в каждом типе нейрона. Вариабельность субстратного сродства лиганда TAAR1 к различным транспортерам моноаминов объясняет большую часть различий в его способности производить высвобождение нейротрансмиттера и ингибирование обратного захвата в разных типах моноаминовых нейронов. Например, лиганд TAAR1, который может легко проходить через переносчик норэпинефрина, но не переносчик серотонина, будет вызывать - при прочих равных - заметно более сильные эффекты, вызванные TAAR1, в нейронах норэпинефрина по сравнению с нейронами серотонина.

Рецепторные олигомеры

TAAR1 образует олигомеры GPCR с моноаминовыми ауторецепторами в нейронах in vivo . Эти и другие описанные гетероолигомеры TAAR1 включают:

Лиганды

Следы амино-ассоциированного рецептора 1
Механизмы трансдукции G s , G q , GIRKs , β-аррестин 2
Первичные эндогенные агонисты тирамин , β-фенилэтиламин , октопамин , дофамин
Агонисты Эндогенные: следовые амины
Экзогенные: RO5166017 , амфетамин , метамфетамин и др.
Нейтральные антагонисты Ни один не охарактеризован
Обратные агонисты EPPTB
Положительные аллостерические модуляторы N / A
Отрицательные аллостерические модуляторы N / A
Внешние ресурсы
IUPHAR / BPS 364
DrugBank Q96RJ0
HMDB HMDBP10805

Агонисты

Следы аминов

Следовые амины - это эндогенные амины, которые действуют как агонисты TAAR1 и присутствуют во внеклеточных концентрациях 0,1–10  нМ в головном мозге, составляя менее 1% от общего количества биогенных аминов в нервной системе млекопитающих . Некоторые из аминов включают в следовом человеке триптамин , фенилэтиламин (PEA), N -methylphenethylamine , р -tyramine , м -tyramine , N -methyltyramine , р -octopamine , м -octopamine и синефрин . Они имеют структурное сходство с тремя распространенными моноаминами: серотонином , дофамином и норадреналином . Каждый лиганд имеет различную эффективность, измеряемую как повышенная концентрация циклического АМФ (цАМФ) после события связывания.

Порядок ранжирования активности первичных эндогенных лигандов в hTAAR1 следующий :
тирамин  > β-фенетиламин  > дофамин  = октопамин .

Тиронамины

Тиронамины являются молекулярными производными гормона щитовидной железы и очень важны для функции эндокринной системы . 3-Йодтиронамин (T 1 AM) является наиболее сильным агонистом TAAR1, который был обнаружен, хотя ему не хватает сродства к переносчику моноаминов и, следовательно, он мало влияет на моноаминовые нейроны центральной нервной системы . Активация TAAR1 с помощью T 1 AM приводит к продукции большого количества цАМФ. Этот эффект сочетается с понижением температуры тела и сердечного выброса .

Синтетический

Частичные агонисты

Обратные агонисты

  • EPPTB или N- (3-этоксифенил) -4- (пирролидин-1-ил) -3-трифторметилбензамид является селективным обратным агонистом hTAAR1 .

Нейтральные антагонисты

По состоянию на начало 2018 г. нейтральные антагонисты hTAAR1 не охарактеризованы.

Функция

Фенэтиламин и амфетамин в дофаминовом нейроне, локализованном в TAAR1
Фармакодинамическая модель амфетамина и TAAR1
через AADC
Изображение выше содержит интерактивные ссылки.
Амфетамин попадает в пресинаптический нейрон через нейрональную мембрану или через DAT . Попав внутрь, он связывается с TAAR1 или проникает в синаптические пузырьки через VMAT2 . Когда амфетамин попадает в синаптические везикулы через VMAT2, он разрушает везикулярный градиент pH, что, в свою очередь, вызывает высвобождение дофамина в цитозоль (область светло-коричневого цвета) через VMAT2. Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорость возбуждения дофаминового нейрона через калиевые каналы и активирует протеинкиназу A (PKA) и протеинкиназу C (PKC), которые впоследствии фосфорилируют DAT. PKA-фосфорилирование заставляет DAT уходить в пресинаптический нейрон ( интернализоваться ) и прекращать транспорт. PKC-фосфорилированный DAT может либо действовать в обратном направлении, либо, как PKA-фосфорилированный DAT, интернализовать и прекращать транспорт. Также известно, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через CAMKIIα- зависимый путь, в свою очередь, вызывая отток дофамина.

Моноаминергические системы

До открытия TAAR1 считалось, что следовые амины выполняют очень ограниченные функции. Считалось, что они вызывают высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний и конкурируют за сайты связывания катехоламина или серотонина на родственных рецепторах, переносчиках и сайтах хранения. Сегодня считается, что они играют гораздо более динамичную роль, регулируя моноаминергические системы мозга.

Одним из последующих эффектов активного TAAR1 является увеличение цАМФ в пресинаптической клетке посредством активации Gα s G-белка аденилатциклазы . Одно это может иметь множество клеточных последствий. Основная функция цАМФ может заключаться в повышении экспрессии следов аминов в цитоплазме клетки . Эти амины затем активируют внутриклеточный TAAR1. Моноаминовые ауторецепторы (например, D 2 короткие , пресинаптические α 2 , и пресинаптический 5-НТ ) имеют противоположный эффект TAAR1, и вместе эти рецепторы обеспечивают систему регулирования для моноаминов. Примечательно, что амфетамин и следовые амины обладают высокой аффинностью связывания с TAAR1, но не с моноаминовыми ауторецепторами. Эффект агонистов TAAR1 на переносчики моноаминов в головном мозге, по-видимому, является сайт-специфичным. Визуальные исследования показывают, что ингибирование обратного захвата моноамина амфетамином и следовыми аминами зависит от присутствия совместной локализации TAAR1 в связанных моноаминовых нейронах. По состоянию на 2010 год совместная локализация TAAR1 и переносчика дофамина (DAT) была визуализирована у макак-резусов, но совместная локализация TAAR1 с переносчиком норэпинефрина (NET) и переносчиком серотонина (SERT) была подтверждена только посредством матричной РНК. (мРНК) экспрессия.

В нейронах с локализованным TAAR1 агонисты TAAR1 увеличивают концентрации связанных моноаминов в синаптической щели , тем самым увеличивая связывание постсинаптического рецептора. Посредством прямой активации связанных с G-белком внутренне выпрямляющих калиевых каналов (GIRK) TAAR1 может снижать частоту возбуждения дофаминовых нейронов, в свою очередь предотвращая гипер-дофаминергическое состояние. Амфетамин и следовые амины могут попадать в пресинаптический нейрон либо через DAT, либо путем прямой диффузии через мембрану нейрона. Вследствие поглощения DAT амфетамин и следовые амины вызывают конкурентное ингибирование обратного захвата на транспортере. Попадая в пресинаптический нейрон, эти соединения активируют TAAR1, который посредством передачи сигналов протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы C (PKC) вызывает фосфорилирование DAT . Фосфорилирование любой протеинкиназой может привести к интернализации DAT ( неконкурентное ингибирование обратного захвата), но одно фосфорилирование, опосредованное PKC, вызывает функцию обратного переносчика ( отток дофамина ).

Иммунная система

Экспрессия TAAR1 на лимфоцитах связана с активацией иммунных характеристик лимфоцитов. В иммунной системе TAAR1 передает сигналы через активные каскады фосфорилирования PKA и PKC . В исследовании 2012 года Panas et al. наблюдали, что метамфетамин имеет эти эффекты, предполагая, что, помимо регуляции моноаминов в головном мозге, соединения, родственные амфетамину, могут оказывать влияние на иммунную систему. Недавняя статья показала, что наряду с TAAR1, TAAR2 необходим для полной активности следов аминов в клетках PMN .

Фитогемагглютинин активирует мРНК hTAAR1 в циркулирующих лейкоцитах ; в этих клетках активация TAAR1 опосредует хемотаксис лейкоцитов в отношении агонистов TAAR1. Агонисты TAAR1 (в частности, следовые амины) также вызывают секрецию интерлейкина 4 в Т-клетках и секрецию иммуноглобулина Е (IgE) в В-клетках .

Астроцитов локализован TAAR1 регулирует EAAT2 уровни и функции в этих клетках; это было связано с вызванными метамфетамином патологиями нейроиммунной системы .

Клиническое значение

Низкая концентрация фенэтиламина (ПЭА) в головном мозге связана с большим депрессивным расстройством , а высокая концентрация связана с шизофренией . Низкие уровни ПЭА и недостаточная активация TAAR1 также, по-видимому, связаны с СДВГ . Предполагается, что недостаточный уровень PEA приводит к инактивации TAAR1 и чрезмерному поглощению моноаминов переносчиками, что может приводить к депрессии. Некоторые антидепрессанты действуют путем ингибирования моноаминоксидазы (МАО), которая увеличивает концентрацию следов аминов, что, как предполагается, увеличивает активацию TAAR1 в пресинаптических клетках. Снижение метаболизма ПЭА было связано с шизофренией, что является логическим открытием, учитывая, что избыток ПЭА может привести к чрезмерной активации TAAR1 и предотвращению функции транспортера моноаминов. Мутации в области q23.1 хромосомы 6 человека  - той же хромосомы, которая кодирует TAAR1 - были связаны с шизофренией.

В медицинских обзорах от февраля 2015 и 2016 годов отмечалось, что селективные к TAAR1 лиганды обладают значительным терапевтическим потенциалом для лечения психостимулирующих зависимостей (например, кокаина, амфетамина, метамфетамина и т. Д.). Несмотря на широкое распространение за пределами ЦНС и ПНС, TAAR1 не влияет на гематологические функции и регуляцию гормонов щитовидной железы на разных стадиях старения. Такие данные свидетельствуют о том, что будущие методы лечения на основе TAAR1 должны оказывать незначительный гематологический эффект и, таким образом, вероятно, будут иметь хороший профиль безопасности.

Исследовать

Большое исследование ассоциации генов-кандидатов, опубликованное в сентябре 2011 года, обнаружило значительные различия в частотах аллелей TAAR1 между когортой пациентов с фибромиалгией и контрольной группой без хронической боли, предполагая, что этот ген может играть важную роль в патофизиологии этого состояния; это, возможно, представляет собой цель терапевтического вмешательства.

В доклинических исследованиях на крысах активация TAAR1 в клетках поджелудочной железы способствует секреции инсулина , пептида YY и GLP-1 ; следовательно, TAAR1 потенциально является биологической мишенью для лечения ожирения и диабета .

Примечания

использованная литература

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .


внешние ссылки

  • СМИ, связанные с TAAR1, на Викискладе?