Интерлейкин 13 - Interleukin 13
Интерлейкин 13 ( IL - 13 ) представляет собой белок , который у человека кодируется IL13 гена . IL-13 был впервые клонирован в 1993 году и расположен на хромосоме 5q31 длиной 1,4 kb. Он имеет массу 13 кДа и складывается в 4 альфа-спиральных пучка. Вторичные структурные особенности IL-13 сходны с особенностями интерлейкина 4 (IL-4); однако он имеет только 25% гомологию последовательности с ИЛ-4 и способен передавать независимый от ИЛ-4 сигнал. IL-13 представляет собой цитокин , секретируемый Т - хелперов типа 2 (Th2) клеток, CD4 клеток, естественных киллеров Т - клетки , тучные клетки , базофилы , эозинофилы и nuocytes . Интерлейкин-13 является центральным регулятором синтеза IgE, гиперплазии бокаловидных клеток, гиперсекреции слизи, гиперчувствительности дыхательных путей, фиброза и активации хитиназы. Это медиатор аллергического воспаления и различных заболеваний, в том числе астмы .
Функции
IL-13 оказывает влияние на иммунные клетки, подобное действию близкородственного цитокина IL-4 . Однако предполагается, что IL-13 является центральным медиатором физиологических изменений, вызванных аллергическим воспалением во многих тканях.
Хотя IL-13 связан в первую очередь с индукцией заболевания дыхательных путей, он также обладает противовоспалительными свойствами. IL-13 индуцирует в дыхательных путях класс ферментов, разрушающих белок, известных как матриксные металлопротеиназы (MMP). Эти ферменты необходимы для индукции агрессии паренхиматозных воспалительных клеток в просвет дыхательных путей, откуда они затем выводятся. Среди других факторов, IL-13 индуцирует эти MMP как часть механизма, который защищает от чрезмерного аллергического воспаления, которое предрасполагает к асфиксии.
Известно, что IL-13 вызывает изменения в кроветворных клетках, но эти эффекты, вероятно, менее важны, чем эффекты IL-4. Кроме того, IL-13 может индуцировать секрецию иммуноглобулина E (IgE) активированными В-клетками человека . Делеция IL-13 у мышей не оказывает заметного влияния ни на развитие клеток Th2, ни на антиген-специфические ответы IgE, вызванные сильными аллергенами . Для сравнения, удаление IL-4 деактивирует эти ответы. Таким образом, вместо лимфоидного цитокина, IL-13 действует более заметно как молекулярный мост, связывающий аллергические воспалительные клетки с неиммунными клетками, контактирующими с ними, тем самым изменяя физиологическую функцию.
Передача сигналов IL-13 начинается через общий мульти-субъединичный рецептор с IL-4. Этот рецептор представляет собой комплекс гетеродимерных рецепторов, состоящий из рецептора альфа- IL-4 (IL-4Rα) и рецептора альфа-интерлейкина-13 (IL-13R1). Высокое сродство IL-13 к IL-13R1 приводит к образованию их связей, которые дополнительно увеличивают вероятность образования гетеродимера с IL-4R1 и продукции рецептора IL-4 типа 2. Гетеродимеризация активирует как STAT6, так и IRS. Передача сигналов STAT6 важна для инициирования аллергической реакции. Большинство биологических эффектов IL-13, как и IL-4, связаны с одним фактором транскрипции , преобразователем сигнала и активатором транскрипции 6 ( STAT6 ). Интерлейкин-13 и связанные с ним рецепторы с α-субъединицей рецептора IL-4 (IL-4Rα) допускают последующую активацию STAT6. Белки киназы JAK Janus на цитоплазматическом конце рецепторов позволяют фосфорилировать STAT6, который затем образует активированный гомодимер и транспортируется в ядро. Попадая в ядро, гетеродимерная молекула STAT6 регулирует экспрессию генов типов клеток, критических для баланса между иммунной защитой хозяина и аллергическими воспалительными реакциями, такими как развитие Th2. Это может быть результатом аллергической реакции, вызванной столкновением с геном Ala. IL-13 также связывается с другим рецептором, известным как IL-13Rα2. IL-13Rα2 (который обозначен как рецептор-ловушка) происходит из клеток Th2 и является плеотропным иммунорегулирующим цитокином. IL-13 имеет большее сродство (в 50 раз) к IL-13Rα2, чем к IL-13Ra1. Субъединица IL-13Rα2 связывается только с IL-13 и существует как в мембраносвязанной, так и в растворимой форме у мышей. Растворимая форма IL-13Rα2 не была обнаружена у людей. Исследования легких трансгенных мышей с IL-13Rα2 нулевыми локусами показали, что дефицит IL-13Rα2 значительно усиливает индуцированное IL-13 или овальбумином воспаление легких и ремоделирование. Большинство нормальных клеток, таких как иммунные клетки или эндотелиальные клетки, экспрессируют очень низкие или неопределяемые уровни рецепторов IL-13. Исследования показали, что экспрессия IL-13Rα2 на клеточной поверхности фибробластов дыхательных путей человека снижена по сравнению с экспрессией на нормальных контрольных фибробластах дыхательных путей. Это подтвердило гипотезу о том, что IL-13Rα2 является негативным регулятором индуцированного IL-13 ответа, и продемонстрировало значительное снижение продукции TGF-β1 и отложения коллагена в легких мышей.
Интерлейкин-13 играет важную роль в метаплазии бокаловидных клеток . Бокаловидные клетки заполнены муцином (MUC). MUC5AC Муцин 5AC представляет собой гелеобразный муциновый продукт бокаловидных клеток. Интерлейкин-13 индуцирует дифференцировку бокаловидных клеток и позволяет продуцировать MUC5AC в эпителии трахеи. 15-Липоксигеназа-1 (15LO1), которая является ферментом метаболизма жирных кислот, и ее метаболит, 15-HETE, высоко экспрессируются при астме (что приводит к сверхэкспрессии MUC5AC) и индуцируются IL-13 в эпителиальных тканях дыхательных путей человека. клетки. С увеличением количества бокаловидных клеток в бронхах происходит чрезмерное выделение слизи. Функциональные последствия изменений в хранении и секреции MUC вносят вклад в патофизиологические механизмы различных клинических отклонений у пациентов с астмой, включая образование мокроты, сужение дыхательных путей, обострение и ускоренную потерю функции легких.
Кроме того, было показано, что IL-13 вызывает мощную фиброгенную программу во время различных заболеваний, отмеченных повышенными цитокинами типа 2, таких как, среди прочего, хронический шистосомоз и атопический дерматит. Было высказано предположение, что эта фиброгенная программа критически зависит от прямой передачи сигналов IL-13 через IL-4Rα на фибробласты PDGFRβ +.
Клиническое значение
IL-13 специфически вызывает физиологические изменения в пораженных паразитами органах, которые необходимы для изгнания организмов-нарушителей или их продуктов. Например, для изгнания из кишечника множества гельминтов мышей необходим IL-13, секретируемый клетками Th2. IL-13 вызывает несколько изменений в кишечнике, которые создают среду, враждебную паразиту, включая усиление сокращений и гиперсекрецию гликопротеинов эпителиальными клетками кишечника , что в конечном итоге приводит к отделению организма от стенки кишечника и их удалению.
Яйца паразита Schistosoma mansoni могут оседать в различных органах, включая стенку кишечника, печень, легкие и даже центральную нервную систему, вызывая образование гранулем под контролем IL-13. Однако здесь конечным результатом является повреждение органов и часто серьезное или даже смертельное заболевание, а не исчезновение инфекции. Возникающая концепция заключается в том, что IL-13 может противодействовать ответам Th1, которые необходимы для устранения внутриклеточных инфекций . В этом контексте с нарушением регуляции иммунитета, отмеченном рекрутированием аберрантно большого количества клеток Th2, IL-13 подавляет способность иммунных клеток хозяина уничтожать внутриклеточные патогены .
Экспрессия IL-13 была увеличена в жидкости и клетках бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) у пациентов с атопической легкой формой астмы после провокации аллергеном. Полногеномные исследования ассоциации выявили множественные полиморфизмы IL-13 и генов, кодирующих рецепторы IL-13, которые связаны с восприимчивостью к астме, гиперреактивностью бронхов и повышенными уровнями IgE. Сверхэкспрессия IL-13 вызывает многие признаки аллергического заболевания легких , включая гиперреактивность дыхательных путей, метаплазию бокаловидных клеток , гиперсекрецию слизи и ремоделирование дыхательных путей, которые все вносят вклад в обструкцию дыхательных путей. Исследования на мышах продемонстрировали, что IL-13 необходим и достаточен для генерации астматических реакций Th2 в легких мыши. IL-13 в основном сверхэкспрессируется в мокроте, подслизистой оболочке бронхов, периферической крови и тучных клетках гладкомышечного пучка дыхательных путей. ИЛ-4 вносит свой вклад в эти физиологические изменения, но менее важен, чем ИЛ-13. IL-13 также индуцирует секрецию хемокинов , которые необходимы для рекрутирования аллергических эффекторных клеток в легкие. Исследования трансгенных мышей STAT6 предполагают возможность того, что передача сигналов IL-13, происходящая только через эпителий дыхательных путей, необходима для большинства этих эффектов. В то время как никакие исследования еще не выявили прямого участия IL-13 в контроле заболеваний человека, было показано , что многие полиморфизмы в гене IL-13 создают повышенный риск атопических респираторных заболеваний, таких как астма . В исследовании, проведенном с использованием модели мышей с нокаутом астмы, было обнаружено, что сопротивление воздуха, выработка слизи и индукция профиброгенного медиатора зависят исключительно от присутствия IL-13R1, а не IL-13Rα2. Исследования на трансгенных мышах in vivo демонстрируют, что сверхэкспрессия IL-13 в легких вызывает субэпителиальный фиброз дыхательных путей. IL-13 является доминирующим эффектором в моделях фиброза, вызванных токсинами, инфекциями, аллергическими заболеваниями и облитерирующим посттрансплантационным бронхиолитом.
Другие исследования показывают, что IL-13 отвечает за выживание и миграцию эпителиальных клеток, продукцию индуцибельной синтазы оксида азота эпителиальными клетками дыхательных путей, активацию макрофагов, проницаемость эпителиальных клеток и трансформацию фибробластов дыхательных путей в миофибробласты. что приводит к отложению коллагена. Затем отложение влияет на ремоделирование дыхательных путей у пациентов с астмой.
Дупилумаб является моноклональным антителом к IL-13 и модулятором IL-4, нацеленным на общий рецептор IL-4 и IL-13, IL4Rα . Поскольку ИЛ-4 и ИЛ-13 обладают сходной биологической активностью, дупилумаб может быть эффективной формой лечения пациентов с астмой.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Мароне Дж., Флорио Дж., Петрароли А., де Паулис А. (2001). «Нарушение регуляции сети IgE / Fc epsilon RI при ВИЧ-1 инфекции». J. Allergy Clin. Иммунол . 107 (1): 22–30. DOI : 10,1067 / mai.2001.111589 . PMID 11149986 .
- Мароне Дж., Флорио Дж., Тригиани М., Петрароли А., де Паулис А. (2001). «Механизмы повышения уровня IgE при ВИЧ-1 инфекции». Крит. Rev. Immunol . 20 (6): 477–96. DOI : 10,1615 / critrevimmunol.v20.i6.40 . PMID 11396683 .
- Скиннидер Б.Ф., Капп У., Мак Т.В. (2003). «Роль интерлейкина 13 в классической лимфоме Ходжкина». Лейк. Лимфома . 43 (6): 1203–10. DOI : 10.1080 / 10428190290026259 . PMID 12152987 . S2CID 21083414 .
- Идзухара К., Арима К., Ясунага С. (2003). «IL-4 и IL-13: их патологическая роль в аллергических заболеваниях и их потенциал в разработке новых методов лечения». Текущие цели в отношении лекарств. Воспаление и аллергия . 1 (3): 263–9. DOI : 10.2174 / 1568010023344661 . PMID 14561191 .
- Дессейн А., Куриба Б., Эбумбу С., Дессейн Х., Аргиро Л., Марке С., Элвали Н. Э., Родригес В., Ли И, Думбо О., Шевиллард С. (2005). «Интерлейкин-13 в коже и гамма-интерферон в печени играют ключевую роль в иммунной защите при шистосомозе человека». Иммунол. Ред . 201 : 180–90. DOI : 10.1111 / j.0105-2896.2004.00195.x . PMID 15361241 . S2CID 25378236 .
- Коупленд К.Ф. (2006). «Модуляция транскрипции ВИЧ-1 цитокинами и хемокинами». Миниобзоры по медицинской химии . 5 (12): 1093–101. DOI : 10.2174 / 138955705774933383 . PMID 16375755 .