Хемокин - Chemokine

Малые цитокины (интекрин / хемокин), подобные интерлейкину-8
IL8 Solution Structure.rsh.png
Структура раствора интерлейкина-8 , хемокина подсемейства CXC
Идентификаторы
Условное обозначение IL8
Pfam PF00048
ИнтерПро IPR001811
ПРОФИЛЬ PDOC00434
SCOP2 3il8 / SCOPe / SUPFAM

Хемокины (от древнегреческого χῠμείᾱ (khumeíā)  «алхимия» и κῑ́νησῐς (kī́nēsis)  «движение»), или хемотаксические цитокины, представляют собой семейство небольших цитокинов или сигнальных белков, секретируемых клетками, которые вызывают направленное движение лейкоцитов, а также другие типы клеток, включая эндотелиальные и эпителиальные клетки. Помимо того, что они играют важную роль в активации иммунных ответов хозяина, хемокины важны для биологических процессов, включая морфогенез и заживление ран, а также в патогенезе таких заболеваний, как рак.

Цитокиновые белки классифицируются как хемокины в соответствии с поведением и структурными характеристиками. Помимо того, что они известны своей опосредованной хемотаксисом, все хемокины имеют массу примерно 8-10 килодальтон и имеют четыре остатка цистеина в консервативных местах, которые являются ключевыми для формирования их трехмерной формы.

Эти белки были исторически известны под несколькими другими названиями , включая SIS семейства цитокинов , SIG семейства цитокинов , SCY семейства цитокинов , тромбоцитарный фактор-4 надсемейства или intercrines . Некоторые хемокины считаются провоспалительными и могут индуцироваться во время иммунного ответа для рекрутирования клеток иммунной системы в очаг инфекции , в то время как другие считаются гомеостатическими и участвуют в контроле миграции клеток во время нормальных процессов поддержания или развития тканей. . Хемокины обнаружены у всех позвоночных , некоторых вирусов и некоторых бактерий , но не обнаружены у других беспозвоночных .

Хемокины подразделяются на четыре основных подсемейства: CXC, CC, CX3C и C. Все эти белки проявляют свои биологические эффекты, взаимодействуя с трансмембранными рецепторами, связанными с G-белком, называемыми хемокиновыми рецепторами , которые выборочно обнаруживаются на поверхности их клеток-мишеней.

Функция

Хемокины, выделяемые инфицированными или поврежденными клетками, образуют градиент концентрации. Привлеченные клетки перемещаются по градиенту в сторону более высокой концентрации хемокина.

Основная роль хемокинов - действовать как хемоаттрактант, направляющий миграцию клеток. Клетки, которые привлекаются хемокинами, следуют сигналу увеличения концентрации хемокинов по направлению к источнику хемокина. Некоторые хемокины контролируют клетки иммунной системы во время процессов иммунного надзора, таких как направление лимфоцитов к лимфатическим узлам, чтобы они могли скринировать вторжение патогенов, взаимодействуя с антигенпрезентирующими клетками, находящимися в этих тканях. Они известны как гомеостатические хемокины и производятся и секретируются без какой-либо необходимости стимулировать их исходные клетки. Некоторые хемокины играют роль в развитии; они способствуют ангиогенезу (росту новых кровеносных сосудов ) или направляют клетки к тканям, которые обеспечивают особые сигналы, важные для клеточного созревания. Другие хемокины являются воспалительными и высвобождаются из самых разных клеток в ответ на бактериальную инфекцию, вирусы и агенты, вызывающие физическое повреждение, такие как кремнезем или кристаллы уратов, которые возникают при подагре . Их высвобождение часто стимулируется провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин 1 . Воспалительные хемокины действуют в основном как хемоаттрактанты для лейкоцитов , привлекая моноциты , нейтрофилы и другие эффекторные клетки из крови к участкам инфекции или повреждения тканей. Некоторые воспалительные хемокины активируют клетки, чтобы вызвать иммунный ответ или способствовать заживлению ран . Они высвобождаются многими различными типами клеток и служат для направления клеток как врожденной иммунной системы, так и адаптивной иммунной системы .

Типы по функциям

Хемокины функционально делятся на две группы:

  • Гомеостатические : они постоянно вырабатываются в определенных тканях и отвечают за миграцию базальных лейкоцитов . К ним относятся: CCL14 , CCL19 , CCL20 , CCL21 , CCL25 , CCL27 , CXCL12 и CXCL13 . Эта классификация не является строгой; например, CCL20 может также действовать как провоспалительный хемокин.
  • Воспалительные : они образуются при патологических состояниях (на провоспалительных стимулах, таких как IL-1 , TNF-alpha , LPS или вирусы ) и активно участвуют в воспалительной реакции, привлекая иммунные клетки к месту воспаления . Примеры: CXCL-8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 .

Самонаведение

Основная функция хемокинов - управлять миграцией лейкоцитов ( хомингом ) в соответствующих анатомических местах при воспалительных и гомеостатических процессах.

Базальный : гомеостатические хемокины базально вырабатываются в тимусе и лимфоидных тканях. Их гомеостатическая функция в хоминге лучше всего иллюстрируется хемокинами CCL19 и CCL21 (экспрессируемыми в лимфатических узлах и на лимфатических эндотелиальных клетках) и их рецептором CCR7 (экспрессируемым на клетках, предназначенных для хоминга в клетках этих органов). Использование этих лигандов позволяет направлять антигенпрезентирующие клетки (APC) к лимфатическим узлам во время адаптивного иммунного ответа. К другим гомеостатическим рецепторам хемокинов относятся: CCR9, CCR10 и CXCR5, которые важны как часть клеточных адресов для тканеспецифического хоминга лейкоцитов . CCR9 поддерживает миграцию лейкоцитов в кишечник , CCR10 в кожу, а CXCR5 поддерживает миграцию B-клеток в фолликулы лимфатических узлов . Кроме того, CXCL12 (SDF-1), постоянно продуцируемый в костном мозге, способствует пролиферации В-клеток-предшественников в микроокружении костного мозга.

Воспалительные : воспалительные хемокины продуцируются в высоких концентрациях во время инфекции или травмы и определяют миграцию воспалительных лейкоцитов в поврежденную область. Типичные воспалительные хемокины включают: CCL2, CCL3 и CCL5 , CXCL1, CXCL2 и CXCL8 . Типичным примером является CXCL-8, который действует как хемоаттрактант для нейтрофилов. В отличие от гомеостатических рецепторов хемокинов, существует значительная неразборчивость (избыточность), связанная с рецептором связывания и воспалительными хемокинами. Это часто затрудняет исследования рецептор-специфических терапевтических средств в этой области.

Типы по привлекаемым клеткам

  • Моноциты / макрофаги : ключевые хемокины, которые привлекают эти клетки к месту воспаления, включают: CCL2, CCL3, CCL5, CCL7, CCL8, CCL13, CCL17 и CCL22.
  • Т-лимфоциты : четыре ключевых хемокина, которые участвуют в привлечении Т-лимфоцитов к месту воспаления: CCL2, CCL1, CCL22 и CCL17. Кроме того, экспрессия CXCR3 Т-клетками индуцируется после активации Т-клеток, и активированные Т-клетки привлекаются к участкам воспаления, где секретируются индуцируемые IFN-γ хемокины CXCL9, CXCL10 и CXCL11.
  • Тучные клетки : на своей поверхности экспрессируют несколько рецепторов хемокинов: CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR2 и CXCR4. Лиганды этих рецепторов CCL2 и CCL5 играют важную роль в привлечении и активации тучных клеток в легких . Есть также доказательства того, что CXCL8 может ингибировать тучные клетки.
  • Эозинофилы : миграция эозинофилов в различные ткани затрагивает несколько хемокинов семейства CC: CCL11, CCL24, CCL26, CCL5, CCL7, CCL13 и CCL3. Хемокины CCL11 (эотаксин) и CCL5 (RANTES) действуют через специфический рецептор CCR3 на поверхности эозинофилов, а эотаксин играет важную роль в начальном привлечении эозинофилов в поражение.
  • Нейтрофилы : регулируются прежде всего хемокинами CXC. Пример CXCL8 (IL-8) является хемоаттрактантом для нейтрофилов, а также активирует их метаболизм и дегрануляцию .

Структурные характеристики

Все хемокины имеют типичную греческую ключевую структуру, которая стабилизируется дисульфидными связями между консервативными остатками цистеина.

Белки классифицируются в семейство хемокинов на основании их структурных характеристик, а не только их способности привлекать клетки. Все хемокины небольшие, с молекулярной массой от 8 до 10 кДа . Они примерно на 20-50% идентичны друг другу; то есть они имеют общую последовательность гена и гомологию аминокислотной последовательности . Все они также обладают консервативными аминокислотами , которые важны для создания их трехмерной или третичной структуры , такими как (в большинстве случаев) четыре цистеина, которые взаимодействуют друг с другом парами, чтобы создать греческую ключевую форму, характерную для хемокинов. Внутримолекулярные дисульфидные связи обычно соединяют с первого по третий и со второго по четвертый остатки цистеина, пронумерованные по мере их появления в белковой последовательности хемокина. Типичные белки хемокин производятся как про-пептиды , начиная с сигнальным пептидом приблизительно 20 аминокислот , который получает отщепляют от активной (зрелого) части молекулы в процессе его секреции из клетки. Первые два цистеина в хемокине расположены близко друг к другу около N-конца зрелого белка, третий цистеин находится в центре молекулы, а четвертый - рядом с C-концом . Петля примерно из десяти аминокислот следует за первыми двумя цистеинами и известна как N-петля . Это сопровождается одновитковый спиралью, называется 3 10 - спиралью , три бета-нитей и С-концевой альфа-спираль . Эти спирали и пряди соединяются поочередно, называемыми петлями 30 , 40 и 50 ; третий и четвертый цистеины расположены в 30-й и 50-й петлях.

Типы по структуре

Четыре подсемейства хемокинов
CC-хемокины
Имя Ген Другие имена) Рецептор Uniprot
CCL1 Scya1 И-309, ТСА-3 CCR8
CCL2 Scya2 МКП-1 CCR2 P13500
CCL3 Scya3 МИП-1а CCR1 P10147
CCL4 Scya4 MIP-1β CCR1 , CCR5 P13236
CCL5 Scya5 RANTES CCR5 P13501
CCL6 Scya6 С10, МРП-2 CCR1 P27784
CCL7 Scya7 МАРК, МКП-3 CCR2 P80098
CCL8 Scya8 МКП-2 CCR1 , CCR2 , CCR5 P80075
CCL9 / CCL10 Scya9 MRP-2, CCF18, MIP-1? CCR1 P51670
CCL11 Scya11 Эотаксин CCR2 , CCR3 , CCR5 P51671
CCL12 Scya12 МКП-5 Q62401
CCL13 Scya13 МСР-4, NCC-1, Ckβ10 CCR2 , CCR3 , CCR5 Q99616
CCL14 Scya14 HCC-1, MCIF, Ckβ1, NCC-2, CCL CCR1 Q16627
CCL15 Scya15 Лейкотактин-1, МИП-5, ГЦК-2, НСС-3 CCR1 , CCR3 Q16663
CCL16 Scya16 LEC, NCC-4, LMC, Ckβ12 CCR1 , CCR2 , CCR5 , CCR8 O15467
CCL17 Scya17 TARC, дендрокин, ABCD-2 CCR4 Q92583
CCL18 Scya18 PARC, DC-CK1, AMAC-1, Ckβ7, MIP-4 P55774
CCL19 Scya19 ELC, Исход-3, Ckβ11 CCR7 Q99731
CCL20 Scya20 LARC, Исход-1, Ckβ4 CCR6 P78556
CCL21 Scya21 SLC, 6Ckine, Исход-2, Ckβ9, TCA-4 CCR7 O00585
CCL22 Scya22 MDC, DC / β-CK CCR4 O00626
CCL23 Scya23 MPIF-1, Ckβ8, MIP-3, MPIF-1 CCR1 P55773
CCL24 Scya24 Эотаксин-2, MPIF-2, Ckβ6 CCR3 O00175
CCL25 Scya25 TECK, Ckβ15 CCR9 O15444
CCL26 Scya26 Эотаксин-3, MIP-4a, IMAC, TSC-1 CCR3 Q9Y258
CCL27 Scya27 CTACK, ILC, Eskine, PESKY, скинкин CCR10 Q9Y4X3
CCL28 Scya28 MEC CCR3 , ccr10 Q9NRJ3
Хемокины CXC
Имя Ген Другие имена) Рецептор Uniprot
CXCL1 Scyb1 Гро-а, ГРО1, НАП-3, КЦ CXCR2 P09341
CXCL2 Scyb2 Гро-β, ГРО2, МИП-2а CXCR2 P19875
CXCL3 Scyb3 Гро- ?, ГРО3, МИП-2β CXCR2 P19876
CXCL4 Scyb4 ПФ-4 CXCR3B P02776
CXCL5 Scyb5 ENA-78 CXCR2 P42830
CXCL6 Scyb6 GCP-2 CXCR1 , CXCR2 P80162
CXCL7 Scyb7 НАП-2, CTAPIII, β-Ta, PEP P02775
CXCL8 Scyb8 ИЛ-8, НАП-1, MDNCF, GCP-1 CXCR1 , CXCR2 P10145
CXCL9 Scyb9 МИГ, CRG-10 CXCR3 Q07325
CXCL10 Scyb10 ИП-10, ЦРГ-2 CXCR3 P02778
CXCL11 Scyb11 I-TAC, β-R1, IP-9 CXCR3 , CXCR7 O14625
CXCL12 Scyb12 SDF-1, PBSF CXCR4 , CXCR7 P48061
CXCL13 Scyb13 BCA-1, BLC CXCR5 O43927
CXCL14 Scyb14 ТОРМОЗ, болекин O95715
CXCL15 Scyb15 Лунгкин, ВЕЧЕ Q9WVL7
CXCL16 Scyb16 SRPSOX CXCR6 Q9H2A7
CXCL17 VCC-1 DMC, VCC-1 Q6UXB2
Хемокины C
Имя Ген Другие имена) Рецептор Uniprot
XCL1 Scyc1 Лимфотактин А, SCM-1a, ATAC XCR1 P47992
XCL2 Scyc2 Лимфотактин β, SCM-1β XCR1 Q9UBD3
Хемокины CX3C
Имя Ген Другие имена) Рецептор Uniprot
CX3CL1 Scyd1 Фракталкин, нейротактин, ABCD-3 CX3CR1 P78423

Члены семейства хемокинов делятся на четыре группы в зависимости от расстояния между их первыми двумя остатками цистеина. Таким образом, номенклатура хемокинов, например: CCL1 для лиганда 1 CC-семейства хемокинов и CCR1 для его соответствующего рецептора.

CC-хемокины

Белки CC-хемокинов (или β-хемокинов ) имеют два соседних цистеина ( аминокислоты ) около их аминоконца . Было зарегистрировано по крайней мере 27 различных членов этой подгруппы у млекопитающих, названных CC хемокиновыми лигандами ( CCL ) от -1 до -28; CCL10 такой же, как CCL9 . Хемокины этого подсемейства обычно содержат четыре цистеина (хемокины C4-CC), но небольшое количество хемокинов CC содержат шесть цистеинов (хемокины C6-CC). Хемокины C6-CC включают CCL1, CCL15, CCL21, CCL23 и CCL28. Хемокины СС вызывают миграцию моноцитов и других типов клеток, таких как NK-клетки и дендритные клетки .

Примеры CC-хемокина включают хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP-1 или CCL2), который побуждает моноциты покидать кровоток и проникать в окружающую ткань, становясь тканевыми макрофагами .

CCL5 (или RANTES ) привлекает клетки, такие как Т-клетки, эозинофилы и базофилы, которые экспрессируют рецептор CCR5 .

Повышенные уровни CCL11 в плазме крови связаны со старением (и снижением нейрогенеза ) у мышей и людей.

Хемокины CXC

Два N-концевых цистеина хемокинов CXC (или α-хемокинов ) разделены одной аминокислотой, представленной в этом названии знаком «X». У млекопитающих описано 17 различных хемокинов CXC, которые подразделяются на две категории: с определенной аминокислотной последовательностью (или мотивом) глутаминовая кислота - лейцин - аргинин (или сокращенно ELR) непосредственно перед первым цистеином CXC. мотив (ELR-положительный) и без мотива ELR (ELR-отрицательный). ELR-положительные хемокины CXC специфически индуцируют миграцию нейтрофилов и взаимодействуют с хемокиновыми рецепторами CXCR1 и CXCR2 . Примером ELR-положительного хемокина CXC является интерлейкин-8 (IL-8), который побуждает нейтрофилы покидать кровоток и проникать в окружающие ткани. Другие хемокины CXC, у которых отсутствует мотив ELR, такие как CXCL13 , имеют тенденцию быть хемоаттрактантами для лимфоцитов. Хемокины CXC связываются с рецепторами хемокинов CXC , семь из которых были обнаружены на сегодняшний день и обозначены как CXCR1-7.

Хемокины C

Третья группа хемокинов известна как хемокины C (или γ-хемокины) и отличается от всех других хемокинов тем, что содержит только два цистеина; один N-концевой цистеин и один цистеин ниже по течению. Для этой подгруппы описаны два хемокина, которые называются XCL1 ( лимфотактин-α ) и XCL2 ( лимфотактин- β).

Хемокины CX 3 C

Четвертая группа также была обнаружена, и ее члены имеют три аминокислоты между двумя цистеинами и называются хемокинами CX 3 C (или d-хемокинами). Единственный обнаруженный на сегодняшний день хемокин CX 3 C называется фракталкин (или CX 3 CL1). Он секретируется и прикрепляется к поверхности клетки, которая его экспрессирует, тем самым выступая как хемоаттрактант, так и как молекула адгезии .

Рецепторы

Хемокиновые рецепторы - это рецепторы , связанные с G-белком, содержащие 7 трансмембранных доменов, которые находятся на поверхности лейкоцитов . На сегодняшний день охарактеризовано примерно 19 различных хемокиновых рецепторов, которые разделены на четыре семейства в зависимости от типа хемокинов, которые они связывают; CXCR, который связывает хемокины CXC, CCR, который связывает хемокины CC, CX3CR1, который связывает единственный хемокин CX3C (CX3CL1), и XCR1, который связывает два хемокина XC (XCL1 и XCL2). У них много общих структурных особенностей; они похожи по размеру (примерно 350 аминокислот ), имеют короткий кислый N-конец, семь спиральных трансмембранных доменов с тремя внутриклеточными и тремя внеклеточными гидрофильными петлями и внутриклеточный C-конец, содержащий остатки серина и треонина, важные для рецептора. регулирование. Каждая из первых двух внеклеточных петель хемокиновых рецепторов имеет консервативный остаток цистеина, который позволяет образовывать дисульфидный мостик между этими петлями. G-белки связаны с С-концом хемокинового рецептора для обеспечения внутриклеточной передачи сигналов после активации рецептора, в то время как N-концевой домен хемокинового рецептора определяет специфичность связывания лиганда.

Передача сигнала

Хемокиновые рецепторы связываются с G-белками для передачи клеточных сигналов после связывания лиганда. Активация G-белков хемокиновыми рецепторами вызывает последующую активацию фермента, известного как фосфолипаза C (PLC). PLC расщепляет молекулу, называемую фосфатидилинозит (4,5) -бисфосфатом (PIP2), на две вторичные молекулы- мессенджеры , известные как инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG), которые запускают внутриклеточные сигнальные события; DAG активирует другой фермент, называемый протеинкиназой C (PKC), а IP3 запускает высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Эти события стимулируют множество сигнальных каскадов (таких как путь киназы MAP ), которые генерируют такие ответы, как хемотаксис , дегрануляция , высвобождение супероксидных анионов и изменение авидности молекул клеточной адгезии, называемых интегринами, внутри клетки, несущей хемокиновый рецептор.

Инфекционный контроль

Открытие того, что β-хемокины RANTES , MIP ( макрофагальные воспалительные белки ) 1α и 1β (теперь известные как CCL5, CCL3 и CCL4 соответственно) подавляют ВИЧ- 1, предоставило начальную связь и показало, что эти молекулы могут контролировать инфекцию как часть иммунных ответов в vivo, и что длительная доставка таких ингибиторов способна обеспечить длительный инфекционный контроль. Связь производства хемокинов с антиген-индуцированными пролиферативными ответами, более благоприятным клиническим статусом при ВИЧ- инфекции, а также с неинфицированным статусом у субъектов с риском инфицирования предполагает положительную роль этих молекул в контроле естественного течения ВИЧ-инфекции.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки