Гемоювелин - Hemojuvelin
Гемодювелин ( HJV ), также известный как отталкивающая направляющая молекула C ( RGMc ) или белок гемохроматоза 2 типа ( HFE2 ), представляет собой мембраносвязанный и растворимый белок у млекопитающих, который отвечает за состояние перегрузки железом, известное как ювенильный гемохроматоз у людей. тяжелая форма гемохроматоза. В организме человека белок Hemojuvelin кодируется HFE2 гена . Гемоджувелин является членом семейства белков отталкивающих направляющих молекул . И RGMa, и RGMb обнаруживаются в нервной системе, а гемоювелин - в скелетных мышцах и печени.
Функция
В течение многих лет пути передачи сигналов, регулирующие системный гомеостаз железа, были неизвестны. Однако было продемонстрировано, что гемоювелин взаимодействует с костным морфогенетическим белком (BMP), возможно, как корецептор, и может передавать сигналы через путь SMAD для регулирования экспрессии гепсидина . Были описаны ассоциации с BMP2 и BMP4 .
Модели нокаута по HJV у мышей подтвердили, что HJV является геном, ответственным за ювенильный гемохроматоз. У этих животных с нокаутом резко снижены уровни гепсидина в печени.
Растворимая форма HJV может представлять собой молекулу, подавляющую экспрессию гепсидина.
RGM могут играть ингибирующую роль в раке простаты, подавляя рост, адгезию, миграцию и инвазию клеток. RGM могут координировать Smad-зависимую и Smad-независимую передачу сигналов BMP в раковых клетках простаты и молочной железы. Более того, аберрантная экспрессия RGM была указана при раке груди. Нарушение экспрессии было связано с прогрессированием заболевания и плохим прогнозом.
Связанные генные проблемы
Структура гена и транскрипция
RGMc / HJV является 4- экзона гена у млекопитающих , который подвергается альтернативный РНК сплайсинг с получением 3 мРНКа с различными 5' - нетранслируемыми областями ( 5'UTRs ). Транскрипция генов индуцируется во время дифференцировки миобластов , производя все 3 мРНК. Существует три критических промоторных элемента, ответственных за активацию транскрипции в скелетных мышцах (ткань, которая имеет самый высокий уровень экспрессии RGMc на вес), включая парные E-блоки , предполагаемый элемент Stat и / или Ets , а также сайт MEF2 и мышцу. Факторы транскрипции миогенин и MEF2C стимулируют функцию промотора RGMc в немышечных клетках. Поскольку эти элементы законсервированы в генах RGMc от многих видов, эти результаты предполагают, что RGMc был геном, обогащенным мышцами на протяжении всей своей эволюционной истории.
RGMc / HJV транскрипционно регулируется во время дифференцировки мышц.
Изоформы
Два класса GPI- заякоренных и гликозилированных молекул HJV нацелены на мембрану и претерпевают разные судьбы.
- Полноразмерный HJV высвобождается с поверхности клетки и накапливается во внеклеточной жидкости, где его период полураспада превышает 24 часа. По-видимому, существуют две потенциально растворимые изоформы и две мембранно-ассоциированные изоформы.
- Преобладающая изоформа, связанная с мембраной, двухцепочечная форма с дисульфидной связью, состоящая из N- и C-концевых фрагментов, не обнаруживается во внеклеточной жидкости и является недолговечной, поскольку исчезает с поверхности клетки с наполовину. Срок службы <3 часов после прерывания синтеза белка.
RGMc, по-видимому, подвергается сложному процессингу, в результате которого образуются 2 растворимые одноцепочечные формы и две мембраносвязанные формы, обнаруживаемые как (i) одноцепочечные, и (ii) двухцепочечные формы, которые, по-видимому, расщепляются на сайте внутри частичная область факторов фон Виллебранда .
Используя комбинацию биохимических и клеточных подходов, он продемонстрировал, что BMP-2 может взаимодействовать в биохимических анализах с одноцепочечными видами HJV, а также может связываться с ассоциированным с клетками HJV. Два мутанта с заменой аминокислот HJV мыши, D165E и G313V (соответствующие D172E и G320V человека), также могли связывать BMP-2, но менее эффективно, чем HJV дикого типа, в то время как G92V (G99V человека) не мог. Напротив, трансмембранный белок, неогенин, рецептор родственной молекулы, RGMa, предпочтительно связывал мембранно-ассоциированный гетеродимерный RGMc и был способен взаимодействовать на клетках только с RGMc дикого типа и G92V. Эти результаты показывают, что разные изоформы RGMc / HJV могут играть уникальные физиологические роли посредством определенных взаимодействий с различными сигнальными белками, и демонстрируют, что у некоторых связанных с заболеванием мутантов HJV эти взаимодействия являются дефектными.
Структура
В 2009 году программа Rosetta ab initio для прогнозирования структуры белков была использована для создания трехмерной модели белков семейства RGM. В 2011 году была завершена кристаллическая структура фрагмента связывания геможувелина с неогенином, показывающая структуры, аналогичные структуре белка. ab initio модель и дальнейшее информирование о семействе белков RGM.
Механизм действия
Фурин -как пропротеин конвертаза (КППЫ) несут ответственность за преобразование 50 кДа HJV до 40 кДа белка с укороченным СООН-конце, при консервативном многоосновном сайте RNRR. Это предполагает потенциальный механизм образования растворимых форм HJV / гемоювелина (s-гемодювелин), обнаруженных в крови грызунов и людей.
Клиническое значение
Мутации в HJV ответственны за подавляющее большинство пациентов с ювенильным гемохроматозом. У небольшого числа пациентов есть мутации в гене гепсидина ( HAMP ). Ген был позиционно клонирован. Геможувелин сильно экспрессируется в скелетных мышцах и сердце и в меньшей степени в печени. Одним из открытий патогенеза ювенильного гемохроматоза является то, что пациенты имеют низкий или неопределяемый уровень гепсидина в моче , что позволяет предположить, что гемодювелин является положительным регулятором гепсидина, центрального регуляторного гормона железа . В результате низкий уровень гепсидина приведет к увеличению всасывания железа в кишечнике. Таким образом, HJV / RGMc, по-видимому, играет критическую роль в метаболизме железа .
Рекомендации
дальнейшее чтение
- Пагон Р.А., Адам М.П., Ардингер Х.Х., Уоллес С.Е., Амемия А., Бин LJH, Берд Т.Д., Фонг С.Т., Меффорд ХК, Смит Р.Дж., Стивенс К., Голдберг Ю.П. (1993). «Ювенильный наследственный гемохроматоз». GeneReviews . PMID 20301349 .
внешняя ссылка
- гемодювелин, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q6ZVN8 (Hemojuvelin) в PDBe-KB .