Mef2 - Mef2

Димерная структура доменов MADS (красный) и MEF2 (зеленый) человеческого фактора транскрипции MEF2B в комплексе с ДНК (оранжевый) на основе кристаллографических координат PDB : 1N6J​ .
Организация домена и сравнение последовательностей белков Mef2 репрезентативных видов. Показанная нумерация аминокислот соответствует последовательности MEF2A человека , и все проценты идентичности последовательностей относятся к hMEF2A. Три домена, MADS (красный), MEF2 (зеленый) и домена трансактивации (TAD; голубой) выделены разным цветом.

В области молекулярной биологии , миоцит энхансер фактор-2 ( Mef2 ) белки представляют собой семейство факторов транскрипции , которые через контроль экспрессии генов являются важными регуляторами клеточной дифференцировки и , следовательно , играют важную роль в эмбриональном развитии . У взрослых организмов белки Mef2 опосредуют стрессовую реакцию в некоторых тканях. Белки Mef2 содержат как MADS-бокс, так и ДНК-связывающие домены Mef2 .

Открытие

Mef2 был первоначально идентифицирован как комплекс факторов транскрипции посредством анализа промотора гена мышечной креатинкиназы (mck) для идентификации ядерных факторов, взаимодействующих с областью энхансера mck во время дифференцировки мышц. Были клонированы три кодирующие последовательности человеческой мРНК, обозначенные RSRF (связанные с сывороточным фактором ответа ), и было показано, что они димеризуются, связываются с консенсусной последовательностью, аналогичной той, которая присутствует в области энхансера MCK, и запускают транскрипцию. Впоследствии было продемонстрировано, что RSRF кодируют гены человека, которые теперь называются Mef2A, Mef2B и Mef2D.

Распространение видов

Ген Mef2 широко экспрессируется во всех ветвях эукариот от дрожжей до человека. В то время как у дрозофилы есть единственный ген Mef2, у позвоночных есть по крайней мере четыре версии гена Mef2 (человеческие версии обозначаются как MEF2A , MEF2B , MEF2C и MEF2D ), все экспрессируются в различных, но частично совпадающих паттернах во время эмбриогенеза в зрелом возрасте.

Последовательность и структура

Все гены Mef2 млекопитающих имеют примерно 50% общую аминокислотную идентичность и примерно 95% сходства во всех высококонсервативных N-концевых доменах MADS-box и Mef2, однако их последовательности расходятся в их C-концевом домене трансактивации (см. Рисунок справа ).

MADS-бокс служит минимальным ДНК-связывающим доменом, однако для связывания ДНК с высоким сродством и димеризации требуется соседнее расширение из 29 аминокислот, называемое доменом Mef2. Благодаря взаимодействию с MADS-боксом факторы транскрипции Mef2 обладают способностью к гомо- и гетеродимеризации, а классическая последовательность ядерной локализации ( NLS ) на С-конце Mef2A, -C и -D обеспечивает ядерную локализацию белка. . D-Mef2 и человеческий MEF2B лишены этого консервативного NLS, но все еще находятся в ядре.

Функция

Разработка

У дрозофилы Mef2 регулирует развитие мышц. Mef2 млекопитающих может взаимодействовать с факторами транскрипции bHLH, превращая немышечные клетки в культуре в мышечные. Факторы bHLH могут активировать экспрессию Mef2c, которая затем поддерживает собственную экспрессию.

Потеря Mef2c в клетках нервного гребня приводит к черепно- лицевым дефектам развивающегося эмбриона и неонатальной смерти, вызванной блокированием верхних дыхательных путей. Mef2c усиливает экспрессию факторов транскрипции гомеодомена DLX5 и DLX6 , двух факторов транскрипции, которые необходимы для черепно-лицевого развития.

Реакция на стресс

Во взрослых тканях белки Mef2 регулируют реакцию на стресс во время гипертрофии сердца и ремоделирования тканей в сердечных и скелетных мышцах.

Сердечно-сосудистая система

Mef2 является критическим регулятором развития сердца и экспрессии сердечных генов. У позвоночных в семействе факторов транскрипции Mef2 есть четыре гена: Mef2a, Mef2b, Mef2c и Mef2d. Каждый из них выражается в определенное время во время разработки. Mef2c, первый ген, который экспрессируется в сердце, необходим для развития переднего (вторичного) поля сердца (AHF), которое помогает формировать компоненты сердечного тракта оттока и большей части правого желудочка. Кроме того, гены Mef2 активируют экспрессию генов, способствуя прорастанию ангиогенеза, образованию новых кровеносных сосудов из существующих сосудов.

Нокаут-исследования

На мышах нокаутные исследования Mef2c продемонстрировали ту решающую роль, которую он играет в развитии сердца. Мыши без Mef2c умирают в течение 9,5-10 дней эмбриона с серьезными пороками сердца, включая неправильное образование петель, аномалии тракта оттока и полное отсутствие правого желудочка. Это указывает на неправильную дифференциацию переднего поля сердца. Когда Mef2c нокаутируется конкретно в AHF, мыши умирают при рождении с рядом дефектов тракта оттока и тяжелым цианозом. Таким образом, Mef2 необходим для многих аспектов развития сердца, в частности, для регулирования переднего поля сердца.

Дополнительная информация

MEF2, фактор-усилитель миоцитов 2, представляет собой фактор транскрипции с четырьмя конкретными номерами, такими как MEF2A, B, C и D. Каждый ген MEF2 расположен на определенной хромосоме. Известно, что MEF2 участвует в развитии и петлеобразовании сердца (Chen). MEF2 необходим для дифференцировки миоцитов и активации генов (Black). Обе роли вносят вклад в структуру сердца, и если MEF2 нарушает эмбриональное развитие, это может привести к двум фенотипическим проблемам (Karamboulas). Фенотип типа I может вызывать серьезные пороки развития сердца, а фенотип типа II, хотя и выглядит нормально, имеет тонкостенный миокард, который может вызывать сердечную недостаточность. Другая проблема, которая может возникнуть, связана с нокаутом гена MEF2C. Известно, что MEF2C напрямую связан с врожденным пороком сердца, когда он связан с Tdgf1 (фактор роста 1, производный от тератокарциномы). Если MEF2C неправильно регулирует Tdgf1, возникают дефекты развития, особенно в эмбриональном развитии сердца. (Чен). MEF2C взаимодействует с белком Tdgf1 через сигнальный путь 〖Ca ^ (2+), который необходим для регулирования различных механизмов. МикроРНК, немаленькие кодирующие РНК, также играют специфическую роль в регуляции MEF2C. Экспрессия врожденного порока сердца повышается из-за подавления микроРНК miR-29C (Chen). Несколько других известных заболеваний, связанных с семейством MEF2, - это фиброз печени, рак и нейродегенеративные заболевания (Chen).

использованная литература

Блэк, Брайан Л. и Ричард М. Криппс. «Факторы транскрипции фактора 2 энхансера миоцитов в развитии и заболеваниях сердца». Развитие и регенерация сердца, 2010, стр. 673–699., DOI: 10.1016 / b978-0-12-381332-9.00030-x.

Чен, Сяо и др. «Сигнализация MEF2 и болезни человека». Онкотаргет, т. 8, вып. 67, 2017, с. 112152–112165., DOI: 10.18632 / oncotarget.22899.

Karamboulas, C., et al. «Нарушение активности MEF2 в кардиомиобластах ингибирует кардиомиогенез». Journal of Cell Science, vol. 120, нет. 1, 2006, стр. 4315–4318., DOI: 10.1242 / jcs.03369.

внешние ссылки