Канал HCN - HCN channel

Гиперполяризации-активированные циклические нуклеотиды закрытых (HCN) каналы являются интегральными мембранными белками , которые служат в качестве неселективных напряжения закрытого катионных каналов в плазматических мембранах из сердца и головного мозга , клеток. Каналы HCN иногда называют каналами кардиостимулятора, потому что они помогают генерировать ритмическую активность в группах клеток сердца и мозга. Каналы HCN кодируются четырьмя генами ( HCN1 , 2 , 3 , 4 ) и широко экспрессируются в сердце и центральной нервной системе .

Ток через каналы HCN, обозначенный I е или I ч , играет ключевую роль в контроле сердечной и нейрональной ритмичности и называется ток кардиостимулятора или «смешной» текущий. Экспрессия отдельных изоформ в гетерологичных системах, таких как клетки эмбриональной почки человека ( HEK ), клетки яичника китайского хомячка ( CHO ) и ооциты Xenopus, дает гомотетрамерные каналы, способные генерировать ионные токи со свойствами, аналогичными свойствам нативного тока I f / I h , но с количественными различиями в зависимости от напряжения, кинетики активации / дезактивации и чувствительности к нуклеотидному циклическому АМФ (цАМФ): каналы HCN1 имеют более положительный порог активации, более быструю кинетику активации и более низкую чувствительность к цАМФ, в то время как каналы HCN4 являются медленно закрывается и сильно чувствителен к цАМФ. HCN2 и HCN3 обладают промежуточными свойствами.

Структура

Тетрамер канала HCN1 человека

Активированные гиперполяризацией и управляемые циклическими нуклеотидами (HCN) каналы принадлежат к суперсемейству потенциал-управляемых K + (Kv) и циклических нуклеотид-управляемых (CNG) каналов. Считается, что каналы HCN состоят из четырех идентичных или неидентичных субъединиц, которые интегрально встроены в клеточную мембрану для создания ионопроводящей поры. Каждая субъединица включает шесть мембранных (S1-6) доменов, которые включают предполагаемый датчик напряжения (S4) и область пор между S5 и S6, несущую триплетную сигнатуру GYG K + -проницаемых каналов, и циклический нуклеотид-связывающий домен ( CNBD) на C-конце. Изоформы HCN являются высококонсервативными в своих основных трансмембранных областях и в домене связывания циклических нуклеотидов (идентичны на 80–90%), но расходятся в своих амино- и карбоксиконцевых цитоплазматических областях.

Каналы HCN регулируются как внутриклеточными, так и внеклеточными молекулами, но, что наиболее важно, циклическими нуклеотидами (цАМФ, цГМФ, цСМФ). Связывание циклических нуклеотидов снижает пороговый потенциал каналов HCN, тем самым активируя их. цАМФ является первичным агонистом HCN2, в то время как цГМФ и цСМФ также могут связываться с ним. Однако все трое являются сильными агонистами.

Сердечная функция

HCN4 является основной изоформой, экспрессируемой в синоатриальном узле , но также сообщалось о низких уровнях HCN1 и HCN2. Ток через каналы HCN, называемый током кардиостимулятора ( I f ), играет ключевую роль в генерации и модуляции сердечного ритма, поскольку они ответственны за спонтанную деполяризацию потенциалов действия кардиостимулятора в сердце. Изоформы HCN4 регулируются cCMP и cAMP, и эти молекулы являются агонистами в I f .

Функция в нервной системе

Все четыре субъединицы HCN экспрессируются в головном мозге. В дополнение к их предполагаемой роли в стимуляции ритмической или осцилляторной активности, каналы HCN могут контролировать способ, которым нейроны реагируют на синаптический ввод. Первоначальные исследования показывают, что каналы HCN влияют на кислый вкус, скоординированное двигательное поведение и аспекты обучения и памяти. Клинически есть доказательства того, что каналы HCN играют роль в эпилепсии и невропатической боли . Каналы HCN, как было показано, важны для зависимых от активности механизмов роста обонятельных сенсорных нейронов.

Каналы HCN1 и 2 были обнаружены в ганглиях задних корешков , базальных ганглиях и дендритах нейронов гиппокампа . Было обнаружено, что нейроны коры головного мозга человека имеют особенно высокую экспрессию канала HCN1 во всех слоях. Транспортировка каналов HCN вдоль дендритов в гиппокампе крыс показала, что каналы HCN быстро перемещаются на поверхность в ответ на нейронную активность. Каналы HCN также наблюдались в ретротрапециевидном ядре (RTN), центре контроля дыхания, который реагирует на химические сигналы, такие как CO 2 . Когда HCN ингибируется, серотонин не может стимулировать хеморецепторы в RTN. Это иллюстрирует связь между каналами HCN и регуляцией дыхания . Из-за сложной природы регуляции каналов HCN, а также сложных взаимодействий между множественными ионными каналами, каналы HCN точно настроены для ответа на определенные пороговые значения и агонисты. Считается, что эта сложность влияет на нейронную пластичность .

История

Канал HCN был впервые обнаружен в 1976 году в сердце Нома и Ирисава и охарактеризован Брауном, Дифранческо и Вайс.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки