Врожденный миастенический синдром - Congenital myasthenic syndrome

Врожденные миастенические синдромы
Специальность Неврология Отредактируйте это в Викиданных

Врожденный миастенический синдром ( ВМС ) - это наследственное нервно-мышечное заболевание, вызванное дефектами нескольких типов нервно-мышечного соединения . Эффекты заболевания аналогичны синдрому Ламберта-Итона и миастении , с той разницей, что CMS не является аутоиммунным заболеванием . Известно всего 600 семейных случаев этого расстройства, и, по оценкам, вероятность его возникновения составляет 1 из 200 000.

Типы

Типы CMS делятся на три категории: пресинаптические , постсинаптические и синаптические .

  • Пресинаптические симптомы включают кратковременные остановки дыхания, слабость глаз, мышц рта и горла. Эти симптомы часто приводят к двоению в глазах и затруднению жевания и глотания.
  • Постсинаптические симптомы у младенцев включают сильную мышечную слабость, проблемы с кормлением и дыханием, а также задержку способности сидеть, ползать и ходить.
  • Синаптические симптомы включают проблемы с кормлением и дыханием в раннем детстве, ограниченную подвижность, искривление позвоночника и слабость, которая вызывает задержку двигательных этапов.

Презентация

Начальные симптомы для всех возрастов могут включать опущение век . Конкретная форма постсинаптической CMS (CMS с медленным каналом) включает тяжелую слабость, начинающуюся в младенчестве или детстве, которая прогрессирует и приводит к потере подвижности и респираторным проблемам в подростковом или более позднем возрасте.

Механизмы

Постсинаптическая CMS

CMS связан с генетическими дефектами, которые влияют на белки нервно-мышечного соединения . Постсинаптические дефекты являются наиболее частой причиной CMS и часто приводят к аномалиям рецептора ацетилхолина (AChR). В нервно-мышечном соединении существует жизненно важный путь, который поддерживает синаптическую структуру и приводит к агрегации и локализации AChR в постсинаптических складках. Этот путь состоит из агрина , мышечно-специфической тирозинкиназы ( MuSK ), рецепторов ацетилхолина (AChR) и белка рапсина, образующего кластеры AChR, кодируемого геном RAPSN . Подавляющее большинство мутаций, вызывающих CMS, обнаруживается в субъединицах AChR и генах рапсина.

Из всех мутаций, связанных с CMS, более половины представляют собой мутации в одном из четырех генов, кодирующих субъединицы рецептора ацетилхолина (AChR) взрослых . Мутации AChR часто приводят к дефициту замыкательной пластинки. Большинство мутаций AChR являются мутациями гена CHRNE . Ген CHRNE кодирует эпсилон-субъединицу AChR. Большинство мутаций являются аутосомно-рецессивными мутациями с потерей функции, и в результате возникает дефицит AChR на замыкательной пластинке. CHRNE связан с изменением кинетических свойств AChR. Один тип мутации эпсилон-субъединицы AChR вводит аргинин в сайт связывания на границе α / ε-субъединицы рецептора. Добавление катионного Arg в анионное окружение сайта связывания AChR значительно снижает кинетические свойства рецептора. Результатом недавно введенного Arg является 30-кратное снижение аффинности к агонистам, 75-кратное снижение эффективности гейтирования и чрезвычайно ослабленная вероятность открытия канала. Этот тип мутации приводит к чрезвычайно смертельной форме CMS.

Другим распространенным механизмом, лежащим в основе CMS, является мутация белка рапсина, кодируемого геном RAPSN . Rapsyn взаимодействует непосредственно с АХР и играет важную роль в агрин индуцированной кластеризации AChR. Без рапсина невозможно создать функциональные синапсы, поскольку складки не формируются должным образом. Пациенты с CMS-связанными мутациями белка рапсина обычно либо гомозиготны по N88K, либо гетерозиготны по N88K и второй мутации. Основным эффектом мутации N88K в рапсине является снижение стабильности кластеров AChR. Вторая мутация может стать определяющим фактором тяжести заболевания.

Исследования показали , что большинство пациентов с CMS , которые имеют rapsyn мутации несут общую мутацию N88K по меньшей мере , одного аллеля . Однако исследования показали, что существует небольшая популяция пациентов, у которых нет мутации N88K ни на одном из своих аллелей, а вместо этого есть разные мутации гена RAPSN, который кодирует рапсин на обоих аллелях. Были обнаружены две новые миссенс-мутации - R164C и L283P, результатом которых является уменьшение совместного кластеризации AChR с raspyn. Третья мутация - изменение основания интрона IVS1-15C> A, вызывающая аномальный сплайсинг РНК RAPSN. Эти результаты показывают, что диагностический скрининг мутаций CMS гена RAPSN не может основываться исключительно на обнаружении мутаций N88K.

Dok-7 представляет собой постсинаптический белок, который связывает и активирует белок MuSK , что затем приводит к кластеризации AChR и типичному сворачиванию постсинаптической мембраны. Мутации Док-7 - еще один механизм, лежащий в основе постсинаптических CMS.

Диагностика

Врожденные миастенические синдромы (ВМС) «часто трудно диагностировать из-за широкого дифференциального диагноза и отсутствия конкретных лабораторных данных. Идентификация основной мутации имеет решающее значение, поскольку одни мутации приводят к состояниям, чувствительным к лечению, а другие - нет». Секвенирование всего экзома (WES) часто используется в качестве диагностического инструмента, позволяющего «начать специфическое лечение».

Управление

Лечение зависит от формы (категории) заболевания. Хотя симптомы похожи на миастению гравис , методы лечения, используемые при MG, бесполезны при CMS. MG лечат иммунодепрессантами , но CMS не является аутоиммунным заболеванием . Вместо этого CMS является генетическим и реагирует на другие формы лекарственного лечения. Форма пресинаптической CMS вызывается недостаточным высвобождением ацетилхолина (ACh) и лечится ингибиторами холинэстеразы.

Постсинаптический быстрый канал CMS (рецепторы ACh не остаются открытыми достаточно долго) лечится ингибиторами холинэстеразы и 3,4-диаминопиридином . В США более стабильный препарат на основе фосфатной соли 3,4-диаминопиридина (амифампиридинфосфат) находится в стадии разработки в качестве орфанного препарата для лечения CMS и доступен для соответствующих пациентов бесплатно в рамках программы расширенного доступа Catalyst Pharmaceuticals.

Постсинаптическая ЦМС с медленными каналами лечится хинидином или флуоксетином , который блокирует рецептор ACh.

Эфедрин был протестирован на пациентах в ходе клинических испытаний и оказался эффективным средством лечения DOK7 CMS. Большинство пациентов переносят этот вид лечения, и улучшение силы может быть впечатляющим. Необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы определить долгосрочную реакцию на эфедрин, а также наиболее эффективный режим дозирования. Эфедрин может привести к значительному увеличению мышечной силы и еще более впечатляющему эффекту на повседневную работу. Эффект от эфедрина задерживается, и улучшение наступает в течение нескольких месяцев. Эфедрин давали в дозах от 15 до 90 мг / день, и в результате увеличилась мышечная сила.

Люди

Два брата с синдромом миастении жизнью около Кветты , Пакистан было прозвал солнечные ребенок , потому что их симптомы привели к неспособности двигаться приблизительно от заката до восхода солнца.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы